无菌制剂企业严重违规，2家被收GMP证

9月29日，CFDA发布了2则对无菌制剂企业的跟踪检查通报，长春博奥生化药业有限公司、天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司等2家企业因严重违观，被CFDA收回GMP证书。截至2016年9月30日，全国已有112张GMP证书被收回。
长春博奥生化药业有限公司
存在问题
一、肌氨肽苷注射液未按批准的处方或工艺进行生产。
二、未按规定对个别原料、纯化水进行检验，相关记录不真实。
三、肌氨肽苷提取液、小牛血提取液、肝水解提取液等动物组织加工处理的最后一道工序（超滤）设置在小容量注射剂C级区，企业文件中未明确防止交叉污染的措施。
四、企业对小容量注射剂车间成品用灭菌柜的人员权限和系统时间设定不合理。


湖北天药药业股份有限公司
存在问题
一、在小容量注射剂最终灭菌生产线生产非最终灭菌产品。
二、未按实际生产批量进行胞磷胆碱钠注射液工艺验证，实际生产操作与工艺规程存在不一致。
三、存在修改系统时间、删除数据等数据可靠性问题。
四、验证存在不足。

公告原文
对长春博奥生化药业有限公司跟踪检查通报

检查日期：2016年7月25-28日
检查事由：跟踪检查
检查发现问题：
一、肌氨肽苷注射液未按批准的处方或工艺进行生产。
（一）该品种2008年处方工艺核查、2011年再注册时申报工艺为兔肌肉和兔心肌1:1投料，且该产品质量标准件中（标准号WS1-XG-028-2000）叙述为：“本品是由健康家兔肌肉和心肌提取的灭菌水溶液”。企业现行生产工艺规程及认证以来批生产记录（批号：20160301、20160401、20160501）显示企业以兔心肌投料，未使用兔肌肉。
（二）该企业2008年10月进行的病毒灭活效果实验报告显示肌氨肽苷注射液半成品使用5000道尔顿超滤，而现行工艺病毒灭活使用8000道尔顿超滤。现行病毒灭活工艺未进行验证。

二、未按规定对个别原料、纯化水进行检验，相关记录不真实。
（一）纯化水检验记录不真实。该企业2016年7月22日对纯化水三个使用点取样检测，实际微生物检验应在7月27日完成，但7月26日企业即提供了合格的检验报告（报告单编号：BY002-1607072、BY002-1607073、BY002-1607074）。7月26日检查现场发现该企业纯化水微生物生化培养箱（编号PYX07021）的温度为19.2℃，未达到规定的30-35℃。
（二）未按批进行取样检测。盐酸赖氨酸原料货位卡标识201411231批，实际存放201411231（48.9kg)、201506041(50kg)两批原料，企业不能提供201506041批检验报告。
（三）检验员不熟悉红外鉴别操作和结果判定。如在盐酸赖氨酸（批号201411231）红外项目检验过程中，检查员用溴化钾代替规定的氯化钾压片（标准图谱为氯化钾压片），样品图谱与对照图谱（光谱号1035图）在主要特征峰处（40000px-1~30000px-1波数范围内）差别较大，但检验报告结论仍判定为红外检测合格。

三、肌氨肽苷提取液、小牛血提取液、肝水解提取液等动物组织加工处理的最后一道工序（超滤）设置在小容量注射剂C级区，企业文件中未明确防止交叉污染的措施。

四、企业对小容量注射剂车间成品用灭菌柜的人员权限和系统时间设定不合理。
　　（一）操作员与维护员为同一人。
　　（二）该灭菌柜操作系统时间长期为2090年1月1日，与电脑主机时间长期不一致，操作员在每批生产前，均使用维护员的身份登陆更改操作系统时间。

处理措施
长春博奥生化药业有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，吉林省食品药品监管局已收回该企业小容量注射剂《药品GMP证书》。国家食品药品监督管理总局要求吉林省食品药品监管局对该企业违法违规行为开展立案调查，监督企业对相关产品采取风险管控措施。


对天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司跟踪检查通报

检查日期：2016年7月25-28日
检查事由：跟踪检查
检查发现问题：
一、在小容量注射剂最终灭菌生产线生产非最终灭菌产品。
（一）2014年该企业申请GMP认证的三、四车间均为非激素类小容量注射剂（最终灭菌产品）生产车间，申请认证的生产品种为利巴韦林注射液等F0值大于8的最终灭菌产品，并不包括胞磷胆碱钠注射液。其四车间按最终灭菌小容量注射剂车间设计，洗瓶在D级区，配制、过滤在C级区，灌封区域采用C+A级的洁净级别控制。
（二）该企业胞磷胆碱钠注射液为流通蒸汽100℃灭菌15min的产品，属于非最终灭菌小容量注射剂。2014年至今该企业在小容量注射剂四车间生产该产品16批，目前除41606182批库存6900支，其余批号已全部销售。
（三）该企业在人员培训、厂房设计、环境监测、无菌保证等方面均未按非最终灭菌产品的要求进行管理。

二、未按实际生产批量进行胞磷胆碱钠注射液工艺验证，实际生产操作与工艺规程存在不一致。
（一）胞磷胆碱钠注射液工艺规程显示该品种有30万ml、50万ml、80万ml、100万ml、130万ml、140万ml、150万ml、160万ml等8个批量，企业只进行了130万ml、137万ml批量各一批的工艺验证（验证编号：V-T-04-C18）。实际生产的110万ml和158万ml批量未进行工艺验证，且该两个批量不在工艺规程中。
（二）抽查批量158万ml批号为41503031的批生产记录，搅拌方式与工艺规程不一致。

三、存在修改系统时间、删除数据等数据可靠性问题。
（一）该企业2台岛津（SPD-10AVP）高效液相色谱仪工作站实验日志中出现修改实验时间的现象。
1、克林霉素注射液（批号：41603051）对照品图谱“160305-对1.org”的文件创建时间为2016年5月19日，修改时间为2016年3月5日。
2、法莫替丁注射液中间产品（批号:41602021-1、41602021-2）图谱文件创建时间为2017年2月2日，不符合实际情况。
（二）高效液相色谱仪（SPD-10AVP型，设备编号：4-01单机）的工作站实验日志显示2016年1月30日至31日有利巴韦林注射液中间产品（批号不详）10针样品的进样操作，但计算机中无相关图谱文件，未记录删除该数据的原因。
（三）红外分光光度计WQF-510型1台、岛津高效液相色谱仪SPD-20A型1台、SPD-10AVP型2台工作站无密码管理及权限设置功能。

四、验证存在不足，具体如下：
（一）规格为2ml:250mg和1ml:100mg的利巴韦林注射液同时在三、四两个车间生产，但规格为2ml:250mg的利巴韦林注射液未在四车间进行工艺验证，规格为1ml:100mg的利巴韦林注射液未在三车间进行工艺验证。
（二）共线生产的清洁验证，未按最难清洗、活性毒性最大、剂型最小的原则在全部生产品种中选择代表品种。残留量的检测方法学验证中，未做最低检测限验证。未开展培养基模拟灌装后的清洁验证。
（三）未对位于杜甫巷厂区的两台高效液相色谱仪进行计算机化系统验证。

处理措施
天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，国家食品药品监管总局要求湖北省食品药品监管局收回该企业小容量注射剂《药品GMP证书》，立案调查，并对相关产品采取风险管控措施。

来源微信公众号：国健医药咨询（gjpc0818）

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