关于“人体最大推荐首剂量的推算”的几个问题

最近由于用到该部分的内容，对美国出的“人体最大推荐首剂量的推算”研究了许久，对以下几点还是不太明白，请各位大神指点：

1、NOAEL值与日本资料中的“无毒性量”是否相同？若不相同，怎样根据试验结果确定NOAEL？指南中确定NOAEL的第一条“明显的毒性反应（例如临床征象、大体病变和显微镜下病变）”一般指怎样的病症呢，像呕吐、流涎、细胞坏死或过度生长这一类的算吗？

2、一般药物会做多个重复给药毒性，由于给药时间长短不同，得到的NOAEL也会不同，应该选择给药时间为多少的试验的NOAEL合适呢？

3、对于已经上市的药物，怎样验证计算出的最大首剂量？1期“剂量选择”临床试验中最大的使用量是否就是最大推荐剂量？

指南这样的干货专业性太强了，本人有些看不懂。希望有大神可以举例说明，通俗易懂就好。

没有人愿意一起讨论吗？第一个帖子好凄凉{:16:}

精通的不精通的都来说说自己的看法呗，七嘴八舌之后说不定就拨开云雾了，come on，come on。。。。。。

涉及过该知识点的同行们，欢迎各抒己见