综合考虑配方及工艺 改善固体制剂溶出度

固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关，因此近年来溶出度迅速发展成为被广泛应用于质量标准中的检验项目。《中国药典》1985年版规定采用溶出度进行制剂质量控制的品种为7个，发展到2000版《中国药典》为205个品种，其2005年版则增加为285个品种，上升幅度之快，说明改善溶出度对稳定制剂内在质量、提高生物利用度的积极意义。然而，影响片剂溶出度的因素并不是单一的、独立的，包括辅料、生产工艺等，对这些因素应综合考虑、仔细分析，根据药物的性质，通过溶出度评价筛选出合理的处方和制备工艺，从而确保固体制剂的质量。
      ■选用优良的填充剂
      固体制剂中选用的填充剂应具有良好的流动性和可压性，并具有一定的黏结性，遇体液能迅速崩解。目前，可供选用的填充剂较多。
      预胶化淀粉保持了淀粉的性状，而淀粉的可压性、流动性有所改善，淀粉的崩解性不改变。用预胶化淀粉制成的片剂硬度、崩解性都较好，释药速度快，有利于提高生物利用度。微晶纤维素具有高度可变性，对主药有较大的容纳性，同时有强烈的吸水膨胀性，能使水分快速进入片剂内部，使片剂内部和外部都迅速崩解，是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂。低取代羟丙基纤维素有较强的亲水性、膨胀性、吸湿性，同时具有较大的表面积和孔隙率，可压性强，易成形，用其压制成的片剂外观整洁美观，硬度大而崩解迅速，溶出速率高，是优良的崩解剂和黏合剂。乳糖可压性、流动性都很好，制得的片剂光洁美观，释药速度快，对药物含量测定影响很小，对溶出度有改善作用，目前国外90%以上的片剂都采用乳糖作填充剂。硫酸钙的可压性、光洁性较好，与其他辅料间结合紧密，尤其是处方中有中药提取物时，采用硫酸钙作填充剂，不仅可使颗粒成型性改观，也利于中药片剂的崩解。
      但是，处方中应避免使用糊精，糊精在水中的水解不均匀，不稳定，影响溶出，对某些药物有吸附作用。尤其对于某些小剂量药物，糊精的吸附作用会严重干扰主药的含量测定。从溶出度角度来看，凡处方中用糊精，工艺用摇摆式颗粒机的，所制备的制剂溶出度一般不合格。
      ■采用亲水性黏合剂
      采用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作黏合剂制成的颗粒，表面具亲水性，压片后水分易湿润而渗入片剂内部，崩解快，有利于药物的溶出。如研究人员利用PVP制成槲皮素固体分散体，使槲皮素在水中的溶解度增加7~110倍。而羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为黏合剂可降低药物的接触角，使药物易于润湿，故能有效地改变片剂的二次崩解，从而显著提高溶出度。
      但是，一些采用淀粉浆作黏合剂进行湿法制粒的，则制剂溶出度明显不理想。国内生产的复方磺胺甲噁唑片（Co.SMZ）原用淀粉浆制粒，改用HPMC后，溶出速率从20分钟的40%~50%上升至80%。
      ■运用适宜的助流剂
      微粉硅胶（即无定形SiO2）早期被作为吸附剂，其吸水、吸油性能好，是带负电荷的触变胶，很轻，每克表面积为300～350平方米。对带正电荷的药物，它能在药物表面形成负电膜，流动性佳，是亲水性很强的难溶性物质，通过毛细作用来辅助崩解。
      ■添加表面活性剂
      采用表面活性剂能增加片剂的润湿性，使水分借毛细作用迅速渗透到片芯起到崩解作用，大大提高片剂的溶出性能。常用的有吐温－80、十二烷基硫酸钠等。难溶性药物一般疏水性强，而表面活性剂分子中的亲油基团，可吸附在固体药物表面，另一端的亲水基因则能改善药物的疏水性质，使片子达到理想的崩解效果，提高片子的溶出度。但十二烷基硫酸钠具有强碱性，易造成上皮细胞充血甚至脱落，使用时应采用最小量。
      ■选用优质崩解剂
      不论是水溶性还是难溶性药物，其体外溶出与片剂的崩解性能有直接关系，崩解快，片剂中药物的溶出就快。羧甲淀粉钠（CMS-Na）具有快速吸水膨胀的特点，膨胀率为200%~300%，具有良好的崩解性和可压性，能大大加快片子的崩解，显著提高其溶出度。由于CMS-Na内加时不能产生很好的崩解性，而其在空气中又易吸潮，其膨胀率会降低，因而使用时应在干混前在80℃下烘干。
      交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）流动性好，不溶解于水，但引湿性极强，堆密度小，比表面积较大，在片中分散均匀，加上强烈的毛细作用，水能迅速进入片剂中，促使网络结构膨胀而产生崩解作用，崩解效果好。研究人员在麝香保心分散片的制备中，采用PVPP为崩解剂（2/3内加，1/3外加），既保证了分散片整片的崩解，也有利于崩解后颗粒的进一步分散。
      交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）为水溶性纤维素的醚，引湿性较大，由于交联键的存在，其不溶解于水，能吸收数倍量的水发生膨胀而不溶化，具较好的崩解作用和可压性。研究人员在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片时发现，以CCMC-Na为崩解剂的片剂速崩后颗粒较细。
      崩解剂的用量不宜简单化理解，理论上是用量越多，膨胀性越好，但崩解时间的缩短并不与崩解剂的用量呈线性关系，因为当崩解剂含量超过8%时，片剂内部毛细管变粗，水分的快速渗透反而隔离了周围细孔结构区，使其中的空气不能及时逸出，阻止了水分进入细孔区。
      ■进行微粉化处理
      我国研究人员范金红等在对6种尼莫地平片剂的溶出度比较研究中证实，工艺对片剂溶出度的影响作用很大。
      一般工艺制成的普通片剂普遍存在溶出性能差、生物利用度低的问题，直接影响临床疗效，而采用特殊工艺制成的尼莫地平分散片溶出速率却大大提高。因此，制备工艺对制剂的溶出度会产生显著的影响。
      粒度对药物的溶出性起决定作用。对原辅料进行微粉化处理，使其达到一定的粒度，可使混合后的主药含量更为均匀，制得的片剂更为细腻均匀，片剂中有效成分的溶出速率也大为加快。同等重量的药物，粒度越小，表面积越大，溶解越快，细粉比粗粉的绝对生物利用度提高20%。
      ■不宜用摇摆式制粒
      颗粒的粒度、均匀度、流动性影响着制剂的强度、重量差异和含量均匀度。颗粒的粒度越小，压出片的强度越大，而均匀度、流动性好的颗粒，才能保证重量差异小，药物含量分布均匀，颗粒的第二次崩解好，从而改善药物的溶出性能。采用摇摆式制粒机的工艺由于采用滚轴往复搓、拌软材，经挤压出颗粒，制成的颗粒硬度较大，其崩解度、释放度、二次崩解均成问题。采用一步制粒法、湿法混合制粒可将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成，制得的颗粒大小均匀、外观圆整，流动性好，干燥后可得近似球形的细小颗粒。用这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻，药物溶出比较均匀。
      ■适度调节压片压力
      在压片时应着重于压力、片重、硬度等的调节，压力的大小可改变骨架片的密度，使片剂的比表面积、孔隙率和孔道率发生变化，从而影响药物的释放。一般情况下，压力越大，片剂比表面积、孔隙率及孔径减小，水分子进入片剂内部的速度变慢，崩解时间延长。但是，比表面积并不总是随着压力的增大而减小，一些药物片剂存在一个表面积最大时的压力（临界压力），在此压力之前加压，主要是颗粒或结晶的破碎，所以压力越大，片剂比表面积越大，吸水速率快，一次崩解快。因此，在压片时应着重于将压力调整在适宜的度上。

学习了   谢谢

总结的不错

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