临床用药常识交流之五十一：应用质子泵抑制剂应监护那些问题

        上期留下话题，根治幽门螺旋杆菌的一、二线治疗方案由那些药物组成？感谢大家积极参与讨论。其中☆Shaka☆、zhoulilu860703、错的人、一叶一如来、catlove 为我们提供了很好的资料，一叶一如来还为我们提供了很好的课件，是我们系统学到了根治幽门螺旋杆菌的最先进的治疗方案，感谢以上几位，本期在总结了大家提供资料知识点的基础上，对上期提出的问题（临床用药常识交流之五十：根治幽门螺旋杆菌的一、二线治疗方案由那些药物组成
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=959440&fromuid=21701）做了如下解答（回复可见上期答案）：
        

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        质子泵抑制剂是治疗幽门螺旋杆菌不可缺少的药物，那么在应用质子泵抑制剂时须监护那些问题呢？
        质子泵抑制剂抑制胃酸的机制是什么？
        质子泵抑制剂主要的代谢途径是什么，经那些酶代谢。服用质子泵抑制剂对哪些药物的代谢有影响？
        质子泵抑制剂的禁忌症有哪些？
        质子泵抑制剂什么时间服用效果较好？
        欢迎大家积极参与讨论。
附：临床用药常识交流【导航贴】
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作用机制：
经过长期的研究发现，抑制H+/K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。
1.1抑制H+/K+-ATP酶的作用
　在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。临床应用的PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH<1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。
1.2构效关系
　奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶。兰索拉唑与奥美拉唑一样同属苯并咪唑类，但兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟（F3），因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30%，可作用于H+/K+-ATP酶的3个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。在肝脏内代谢，但不与 细胞色素P450 相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢。雷贝拉唑是一个部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，不象其他PPIs有特异性的 细胞色素P450同工酶 效应，所以与其他药物的相互作用较小。

相互作用：
PPIs可与多种药物发生相互作用，但具有临床意义的较少，主要作用机制有两类：
（1）抑制胃酸分泌使胃内PH值发生改变，影响其他药物吸收
--------对所有的PPIs
    伊曲康唑、酮康唑：伊曲康唑、酮康唑只有在上消化道的酸性环境中才能吸收
  铁剂：铁剂以亚铁离子形式在十二指肠及空肠近端吸收，胃酸有助于铁吸收，PH升高，铁吸收减少。
  地高辛：降低胃液酸度, 可能减少地高辛水解，增加其吸收，加重地高辛中毒的危险
（2）通过肝药酶CYP450 ，影响经其代谢的其他药物
--------奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑
肝药酶抑制剂或底物：苯二氮卓类（安定）、华法林（R-华法林，低活性）、硝苯地平；
当本品与克拉霉素或红霉素合用时，奥美拉唑的血药浓度会增加。但与甲硝唑或阿莫西林合用时，无相互作用。
奥美拉唑（每天40mg）使伏立康唑（CYP2C19底物）的Cmax和AUC分别增加15%和41%。伏立康唑使奥美拉唑的AUC增加280%
（3 每日口服奥美拉唑20～40mg并不影响其他相关的CYP同功酶，与下列酶底物无代谢性相互作用，CYP1A2（咖啡因、非那西丁、茶碱）、CYP2C9（S-华法林、吡罗昔康、双氯芬酸和萘普生）、CYP2D6（美托洛尔、普萘洛尔）、CYP2E1（乙醇）和CYP3A（环孢菌素、利多卡因、奎尼丁、雌二醇、红霉素、布地奈德）。
（4）包括奥美拉唑在内的质子泵抑制剂不应与阿扎那韦合用。奥美拉唑（40mg，每天一次）与阿扎那韦300mg/利托那韦100mg合用会降低健康人群阿扎那韦的暴露量（AUC，Cmax和Cmin约降低75%）。阿扎那韦剂量增加至400mg不能补偿奥美拉唑对阿扎那韦暴露量的影响。
（5）氯吡格雷。氯吡格雷要经过CYP2C19和3A4代谢活化，因此与奥美拉唑竞争代谢途径，合用氯吡格雷药效降低。

质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是苯并咪唑衍生物，是强有力的抑酸药。自20世纪80年代后期泮托拉唑被批准为处方药物后，质子泵抑制剂成为了临床最广泛使用的药物之一 [1-2]。临床使用经验表明PPI不良反应发生率较低，且程度也较轻 [3-4]，是相对安全的药物。因此不断有研究报告PPI正被过度使用，尤其是无适应症使用。事实上，PPI过度使用仍可能会导致潜在不良反应及药物相互作用，同时增加医疗负担。
PPI潜在的临床不良反应及相互作用有：（1）与氯吡格雷联用增加心血管事件风险；（2）骨质疏松、骨折；（3）肺炎；（4）艰难梭菌感染及其他肠道感染；（5）孕期使用的不良后果；（6）VB12缺失；（7）低血镁症；（8）抑制铁吸收；（9）瘤形成。循证医学是遵循现代最佳医学研究的证据，将其应用于临床对患者进行科学诊治决策的科学，它与传统临床医学最重要的区别在于其所应用的都是采用科学的标准进行严格分析评价后的临床实践证据，有重要的临床意义，并适用于临床实践。本文以“质子泵抑制剂”、“不良反应”、“临床试验”、“Meta 分析”等为关键词，在Pubmed和CNKI数据库中检索了目前有关PPI不良反应的循证依据，共纳入相关文献53篇，选用其中48篇对PPI过度使用的引起的不良事件及其风险进行循证评价。
1 PPI和氯吡格雷的相互作用
氯吡格雷是噻吩并吡啶衍生物，经肝脏细胞色素酶CYP2C19转化为活性代谢物，与血小板表面P2Y12受体发生不可逆性结合，抑制血小板聚集。而PPI也在肝脏通过CYP2C19代谢。因此，PPI和氯吡格雷可能在细胞色素P450酶水平发生竞争性相互作用。  
两项小样本试验发现PPI会影响氯吡格雷对血小板的聚集作用：Gilard等 [5]通过检测血管扩张刺激磷蛋白磷酸化（VASP）指数评估氯吡格雷与PPI的相互作用，结果发现服用PPI的患者VASP指数明显高于未服用PPI的患者（VASP指数高表明氯吡格雷对血小板的作用减弱）。随后，一项随机、双盲、对照临床试验开展，入组患者随机接受奥美拉唑20 mg·d-1或安慰剂治疗7天，以氯吡格雷抑制血小板P2Y12的磷酸化指数作为研究终点，结果同样显示PPI组血小板聚集率显著高于安慰剂组 [6]。
COGENT试验是目前有关PPI和氯吡格雷相互作用入组患者最多的临床证据 [7]。该试验初始拟纳入5000例接受抗血小板治疗的急性冠状动脉综合征或支架植入术患者，但由于赞助商财政问题，该试验被提前终止，最终只纳入3  873例有效病例。患者随机接受奥美拉唑或安慰剂。试验第一终点是胃肠道（复合显性或隐性出血，胃溃疡或糜烂、阻塞或穿孔）和心血管（复合心血管死亡，非致死性心肌梗死，心肌血运重建或中风）事件。结果显示：奥美拉唑组的胃肠道事件比安慰剂组明显少，但心血管事件发生率两组相似。作者认为，预防性使用PPI可以减少阿司匹林或氯吡格雷治疗患者上消化道出血风险。虽没有观察到心血管事件，仍不能排除PPI对临床心血管事件发生的不利影响。
有学者对PPI--氯吡格雷的临床试验进行了综述 [8]。该系统综述共纳入18个研究，其中10个研究报告伴随使用质子泵抑制剂和氯吡格雷增加血栓事件/不良心血管事件风险，但这10个研究质量评分不够高，影响了结论可靠性。5个高质量研究却认为两者联用与不良临床结果没有关系。而另一个有关PPI对氯吡格雷治疗临床结果影响Meta分析，共纳入25个研究159 138例患者 [9]，结果显示同时使用PPI与氯吡格雷会导致增加不良心血管事件，但没有影响死亡率。该Meta分析纳入的研究有明显异质性，因此结论仍不十分可靠。
值得注意的是，不同的PPI与氯吡格雷的相互作用不一样。有研究对不同PPI对氯吡格雷对血小板聚集的影响进行考察，结果发现只有奥美拉唑减弱了氯吡格雷对血小板聚集的作用，泮托拉唑和埃索美拉唑没有影响 [10]。而另一项体外测定血小板聚集研究发现，快代谢型CYP2C19作用下奥美拉唑和兰索拉唑会显著减小氯吡格雷的抗血小板作用，而雷贝拉唑不会。但在慢代谢型下，这三个药物均不会影响氯吡格雷的作用 [11]。
综上，虽有体外和小样本临床试验支持PPI和氯吡格雷间的相互作用，但尚未有高质量临床证据明确支持该结论。临床同时使用PPI和氯吡格雷仍应谨慎，必须同时使用的患者建议检测CYP2C19基因型以明确对PPI的代谢类型。
2 PPI与骨健康
胃、小肠上部酸性环境可以溶解不溶性钙盐，促进钙离子释放和吸收。钙吸收存若有障碍，机体生理性代偿会导致甲状旁腺功能亢进，增加破骨细胞吸收，提高骨转换率，减少骨量，最终增加骨折风险。目前缺乏PPI对钙吸收影响的长期跟踪研究，但有短期研究发现胃酸抑剂会影响钙吸收和骨转换 [12]。体外试验发现高浓度奥美拉唑会与啮齿动物破骨细胞内三磷酸腺苷相互作用，抑制骨吸收，降低骨密度 [13]。
有关PPI使用与骨质疏松症、骨折风险的报道目前多为病例-对照研究、队列研究，没有随机、对照试验发表。有学者基于目前的临床数据进行Meta分析，研究了有关抑酸药物与骨折风险的关系 [14-15]。Kwok等报道使用PPI会显著增加脊柱骨折（OR 1.50, 95% CI 1.32–1.72)，髋部骨折（OR 1.23，95% CI 1.11–1.36）和其他部位骨折（OR 1.20，95% CI 1.11–1.30）的风险，但大部分数据存在异质性 [14]。Yu等报道使用PPI后脊柱骨折（OR 1.56，95% CI 1.31-1.85），髋部骨折（OR 1.30，95% CI 1.19-1.43）和其他部位骨折（OR 1.16，95% CI，1.04-1.30）风险增加 [15]，但同时作者也承认有可能的偏倚风险。
因此，目前现有证据支持使用PPI有增加骨折风险，因此临床使用长期PPI应尽量避免剧烈运动，并定期检查骨密度。但鉴于数据均来源于质量不高的研究，未来需设计更为严谨的前瞻性随机对照试验来验证PPI使用与骨疾病之间的关系。
3 PPI和肺炎
胃酸可以杀死细菌，防止细菌（除幽门螺杆菌）定植在消化道。抑酸后胃内细菌会过度生长[16]。倘若发生胃食管反流，可能会进一步导致呼吸道感染与肺炎。 Laheij等首次对抑制药物与社区获得性肺炎之间关系进行大规模队列研究 [17]，并发现抑酸药物（包括PPI和H2受体拮抗剂）服用的患者肺炎发病率约为对照组的4.5倍。随后有Meta分析研究了PPI使用与社区获得性肺炎风险的关系 [18]，发现使用PPI会使社区获得性肺炎风险稍稍增加（OR 1.36，95% CI 1.12–1.65）。但在亚组分析中却发现短期使用PPI比长期使用PPI得社区获得性肺炎的几率更大（短期使用，OR 1.92，95% CI 1.40–2.63；长期使用OR  1.11，95%  CI  0.90–1.38）。这样的结果令人困惑，似乎与PPI引起胃肠道细菌定植，进而导致肺炎的理论相违背。 医院获得性肺炎方面，有研究报告使用PPI的患者比未服用的发病率更高（4.6% vs 2%，OR 1.3，  95% CI 1.1-1.4)[19]，但这项研究主要针对通气功能障碍患者，目前缺乏正常人群中的数据。
综上，生物学理论支持使用PPI引发肺炎的可能，目前证据提示使用PPI确实有肺炎风险略微增加，但证据质量不高。临床使用仍应警惕用药后有关肺部感染的主诉及症状，以便及时处理。
4 PPI和肠道感染
艰难梭菌是一种革兰氏阳性厌氧菌，是医院获得性腹泻最常见的致病菌。现在越来越多的在社区获得致病菌中也发现了艰难梭菌。传统认为艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的危险因素有使用抗生素、潜在相关疾病，高龄、免疫抑制和长期住院 [20]。
有研究认为PPI使用与医院获得性 [21]或社区获得性 [22] CDAD相关，但一些研究却认为没有这样的相关性 [23]。最近的一项纳入12个研究、2948例艰难梭菌感染患者的Meta分析表明，PPI使用和艰难梭菌感染存在相关性，两组的风险比为1.96（95%  CI  1.28–3）[24]。Howell等对抑酸与CDAD的关系进行了队列研究 [25]，发现CDAD的发病率与抑酸剂的使用存在明显的剂量正比关系。这一证据支持了PPI会引发医院获得性CDAD的观点。 除CDAD，PPI可能还和其他肠道感染存在相关性。一篇纳入6个研究、11280例患者的Meta分析评估了PPI与肠道感染的关系 [24]。肠道感染诊断定义为为有明确分离微生物病原体（包括沙门氏菌，弯曲杆菌，大肠杆菌，梭状芽胞杆菌，痢疾杆菌）的急性腹泻。所有6个研究均报告了使用PPI会增加相关急性细菌性肠道感染的风险（合并OR 3.33，95% CI 1.84–6.02）。
PPI引起肠道感染的机制并不明确。虽然目前普遍认为胃内酸性环境可以杀死梭状芽孢菌，而PPI会降低这种作用。但有报道却否认了这一假设：Nerandzic等人发现在酸性胃内环境下艰难梭菌仍然可以生存[26]。这提示目前所发现的PPI使用与CDAD存在相关性是否由于其他一些复杂因素引起，或者甚至说PPI和CDAD之间是否真的存在相互作用关系还有待解答。
5 PPI和妊娠
FDA妊娠等级中，奥美拉唑是B级，其他PPI均是C级。有Meta分析研究了PPI与妊娠风险之间的关系。该Meta分析纳入了7个研究功134940例患者，其中1530例暴露于PPI，其余的均未使用[27]，结果没有发现PPI与先天性出生缺陷（OR 1.12，95% CI 0.86-1.45）、流产（OR 1.09，95% CI 0.84-1.97）、早产（OR 1.13，95% CI：0.96-1.33）有相关性。
随后，Pasternak开展了一项长达13年的随访新生儿的队列研究，以评估怀孕期间服用PPI与出生缺陷风险的关系[28]。结果显示，在怀孕的前三个月使用PPI与出生缺陷没有相关性（OR  1.10，95%  CI  0.91-1.34）。不同PPI的亚组分析仍然得到类似的结果。难以解释的是，他们发现在孕前4周服用少量PPI（孕期中体内PPI已消除），婴儿出生缺陷的风险却明显增加（OR 1.53，95%  CI，1.22-1.92）。但在孕前4周服用大量PPI（孕期前三个月体内仍会
存在PPI）却与出生缺陷没有相关性（OR 1.12，95% CI 0.94-1.35）。鉴于上述结果，作者认为在孕前4周服用PPI导致出生缺陷可能是其他不可控混杂因素引起，或可能只是偶然。没有证据表明PPI会对妊娠带来重大的不良影响，孕妇服用PPI是安全的。
6 PPI和维生素B12缺乏
胃酸对维生素B12吸收非常重要，含有胃蛋白酶的胃酸有利于膳食中维生素B12从结合蛋白质上释放[29]。PPI会提高胃粘膜pH值，进而干扰这一过程。目前多数研究均证明PPI会阻碍结合蛋白中维生素B12的吸收[30]，但仍有少数报道不同的结果[31]。而有关长期使用PPI会不会导致机体缺乏维生素B12的研究结论更是不一致[32, 33]。
Valuck采用病例对照的方法研究了抑酸和老年人（65岁以上）维生素B12缺乏的关系 [32]。他们发现，正在长期使用PPI的人群维生素B12缺乏的风险比短期使用H2受体阻断剂或PPI的大大增加（OR 4.45；95% CI 1.47-13.34）。
Termanini等[33]进行了一项前瞻性队列研究，131例患者接受了长期PPI/ H2受体阻滞剂治疗卓–埃综合征。研究数据表明长期使用奥美拉唑的患者（平均治疗时间为4.5年）血清中维生素B12水平有所下降。而另一个前瞻性研究[34]，由125例年龄在65岁以上，接受PPI治疗超过3年老年患者组成，结果却显示不管是否长期使用PPI，患者血清维生素B12水平没有差别。
7 PPI和低镁血症
镁是人体细胞内的主要阳离子，对各种生理活动起着重要的作用，如维持生物膜稳定、保持神经肌肉兴奋性、参与氧化磷酰化和核酸合成等。它在肠道通过被动扩散和主动转运两种机制吸收[35]，经肾排泄。PPI似乎与低血镁症发生有时间相关性，研究报告显示低血镁症一般在停止使用相应的PPI后能迅速纠正，低血镁症的复发一般也是发生在重新使用PPI后[36]。目前还没有研究系统考察PPI治疗中低镁血症的发生率，故无法结论PPI是否真的有诱导低镁血症的风险。
轻度镁缺乏通常无症状，即使有症状也无特异性，如食欲减退，恶心，震颤，冷漠，抑郁，焦躁，神志错乱等，所以难以察觉。在PPI使用期间若出现难以纠正（解释）的低血钾及低血钙等电解质紊乱，应警惕同时有无低镁血症。
8 PPIs和铁吸收
目前膳食铁分为血红素铁和非血红素铁，后者约占日常膳食铁的2/3。非血红素铁是三价铁，大多需要经过胃酸还原成可溶性亚铁达到最佳吸收，因此胃酸对铁吸收发挥了重要的作用。研究证明膳食铁的释放能力会直接影响铁吸收[37]。不论是对正常人[38]还是对卓-艾综合症患者[39]来说，长时间使用PPI会对体内铁元素水平造成影响。在遗传性色素沉着患者中研究发现，服用PPI亦可显著减少非血红蛋白铁的吸收[40]。因此，临床应充分警惕长期服用PPI引起的铁缺失及其相关症状。
9 PPIs和成瘤风险
PPI会减少胃酸分泌，通过生理负反馈作用导致高胃泌素血症。在动物和肿瘤细胞系上研究发现胃泌素会促进胃上皮细胞、结肠和胰腺的增生[41,  42,  43]，但临床还未证实PPI所致高胃泌素血症会增加癌症的风险，亦未有使用PPI后形成肿瘤的病例报告，只有10~30%长期服用PPI的患者被发现有弥漫性、线性、或结节性增生的肠细胞，特别是在幽门螺旋杆菌（HP）阳性、胃泌素明显水平升高、并患有中重度萎缩性胃炎的病人[44]。
有学者通过社区健康记录研究PPI使用和胃癌风险的关系，结果报告使用PPI一年后略微增加胃癌的风险[45]。但在另一个前瞻性队列研究中，PPI使用者的胃癌风险指数和未使用PPI群体相当接近[46]。因此PPI的使用和胃癌发病之间的关系并不清晰。对于大肠癌，有病例对照研究报道高胃泌素血症会增加患病风险[47]，但随后几个具有一定人口基数的研究表明，长期使用PPI和增加大肠癌风险并没有任何关系[48]。因此目前还未有明确证据提示长期使用PPI与胃癌和肠癌的发病相关。
    PPI是安全、强大的胃酸抑制药物，鲜有严重不良事件发生，但过度使用仍会有副作用。本文就此主题进行了详细综述。PPI理论上可能与氯吡格雷有相互作用，可导致潜在血栓形成风险，但还未在高质量的临床研究中得到证实。使用PPI确实会适度增加骨质疏松和骨折的危险，增加感染的风险，如肠道感染和肺炎，以及影响铁的吸收。在孕妇中使用PPI是安全的。PPI是否会影响维生素B12的研究结果还不一致，与低镁血症关系的研究报道还很少，
因此无法得到明确结论。PPI导致的高胃泌素已证明与良性胃底息肉发生相关，但未明确提示与胃癌及结肠癌的发生有关。基于此，笔者认为临床首先应纠正PPI安全无毒的认识误区，掌握药物适应症，避免过度使用。对某些须长疗程使用PPI的患者，应给予用药教育，对可能的毒性定期监测，及早发现，将药物相关不良事件的风险降至最低。
参考文献：
1.  Ntaios G, Chatzinikolaou A, Kaiafa G, et al. Evaluation of use of proton pump inhibitors in Greece [J]. Eur J Intern Med. 2009, 20:171.
2.  Eid SM, Boueiz A, Paranji S, et al. Patterns and predictors of proton pump inhibitor overuse among academic and non-academic hospitalists [J]. Intern Med. 2010, 49: 2561.
3.  Wilde MI, McTavish D. Omeprazole. An update of its pharmacology and therapeutic use in acid-related disorders [J]. Drugs. 1994, 48: 91.
4.  Benet LZ, Zech K. Pharmacokinetics - a relevant factor for the choice of a drug [J]? Aliment Pharmacol Ther. 1994, 8: 25.
5.  Gilard  M,  Arnaud  B,  Le  Gal  G, et  al.  Influence  of  omeprazol  on  the  antiplatelet  action  of  clopidogrel  associated  to  aspirin  [J].  J  Thromb Haemost. 2006, 4: 2508.  
6.  Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated With aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study [J]. J Am Coll Cardiol. 2008, 51: 256.
7.  Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al (Cogent investigators). Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease [J]. N Engl J Med. 2010, 363: 1909.
8.  Lima JP and Brophy JM. The  potential interaction between clopidogrel and proton  pump inhibitors: a  systematic review [J]. BMC Medicine. 2010, 8: 81.
9.  Siller-Matula  JM,  Jilma  B,  Schr&#246;r  K.  Effect  of  proton  pump  inhibitors  on  clinical  outcome  in  patients  treated  with  clopidogrel:  a  systematic review and meta-analysis [J]. J Thromb Haemost. 2010, 8: 2624.
10.  Sibbing D, Morath T, Stegherr J et al. Impact of proton pump inhibitors  on the  antiplatelet effects of clopidogrel [J]. Thromb Haemost. 2009, 101: 714.
11.  Furuta T,  Iwaki  T,  Umemura  K.  In&#251;uences  of  different  proton  pump  inhibitors  on  the  anti-platelet  function  of  clopidogrel  in  relation  to CYP2C19 genotypes [J]. Br J Clin Pharmacol. 2010, 70: 383.
12.  Graziani G, Como G, Badalamenti S et al. Effect of gastric acid secretion on intestinal phosphate and calcium absorption in normal subjects [J]. Nephrol Dial Transplant. 1995, 10: 1376.
13.  Sarges R, Gallagher A, Chambers TJ, et al. Inhibition of bone resorption by H+/K(+)-ATPase inhibitors [J]. J Med Chem. 1993, 36: 2828.
14.  Kwok CS, Yeong JK, Loke YK. Meta-analysis: Risk of fractures with acid-suppressing medication [J]. Bone. 2011, 48: 768.
15.  Yu EW, Bauer SR, Bain PA. Proton Pump Inhibitors and Risk of Fractures: A Meta-Analysis of 11 International Studies [J]. Am J Med. 2011, 124: 519.
16.  Williams C. Occurrence and significance of gastric colonization during acid-inhibitory therapy [J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001, 15: 511.
17.  Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ, et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs [J]. JAMA. 2004, 292: 1955.
18.  Johnstone  J,  Nerenberg  K,  Loeb  M.  Meta-analysis: proton  pump  inhibitor  use  and  the  risk  of  community-acquired  pneumonia  [J].  Aliment Pharmacol Ther. 2010, 31: 1165.
19.  Herzig SJ,  Howell MD, Ngo LH, Marcantonio ER. Acidsuppressive  medication use and the risk for  hospital-acquired pneumonia [J]. JAMA. 2009, 301: 2120.
20.  Verma P, Makharia GK. Clostridium difficile associated diarrhea: new rules for an old game. Tropical Gastroenterol [J]. 2011, 32: 15.
21.  Al-Tureihi  FI,  Hassoun  A,  Wolf-Klein  G, et  al.  Albumin,  length  of  stay,  and  proton  pump  inhibitors:  key  factors  in  Clostridium difficile-associated disease in nursing home patients [J]. J Am Med Dir Assoc. 2005, 6: 105.
22.  Dial S, Delaney JA, Schneider V, Suissa S. Proton pump inhibitor use and risk of community-acquired Clostridium difficileassociated disease defined by prescription for oral vancomycin therapy [J]. CMAJ. 2006, 175: 745.
23.  Jump RL, Pultz MJ, Donskey CJ. Vegetative Clostridium difficile survives in room air on moist surfaces and in gastric contents with elevated pH [J]. Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51:    2883.
24.  Leonard  J,  Marshall  JK,  Moayyedi  P.  Systematic  review  of  the  risk  of  enteric  infection  in  patients  taking  acid  suppression  [J].  Am  J Gastroenterol. 2007, 102: 2047.
25.  Howell MD, Novack V, Grgurich P, et al. Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomial Clostridium difficile infection [J]. Arch Intern Med. 2010, 170: 784.
26.  Nerandzic MM, Pultz MJ, Donskey CJ. Examination  of potential mechanisms to explain the association between  proton  pump inhibitors and Clostridium difficile infection [J]. Antimicrob Agents Chemother. 2009, 53: 4133.
27.  Gill SK, O’Brien L, Einarson TR, et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy:      a meta-analysis [J]. Am J Gastroenterol. 2009, 104: 1541.
28.  Pasternak B, Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects [J]. N Engl J Med. 2010, 363: 2114.
29.  Festen  HP.  Intrinsic  factor  secretion  and  cobalamin  absorption:  Physiology  and  pathophysiology  in  the  gastrointestinal  tract  [J].  Scand  J Gastroenterol Suppl. 1991, 188: 1.
30.  Marcuard  SP,  Albernaz  L,  Khazanie  PG.  Omeprazole  therapy  causes  malabsorption  of  cyanocobalamin  (vitamin  B12)  [J].  Ann  Intern  Med. 1994, 120: 211.
31.  Kittang  E,  Aadland  E,  Schjonsby  H, et  al.  The  effect  of  omeprazole  on  gastric  acidity  and  the  absorption  of  liver  cobalamins  [J].  Scand  J Gastroenterol. 1987, 22: 156.
32.  Valuck RJ, Ruscin JM. A case-control study on adverse effects:      H2 blocker or proton pump inhibitor use and risk of vitamin B12 deficiency in older adults [J]. J Clin Epidemiol. 2004, 57: 422.
33.  Termanini  B,  Gibril  F,  Sutliff  VE, et  al.  Effect  of  long-term  gastric  acid  suppressive  therapy  on  serum  vitamin  B12  levels  in  patients  with Zollinger-Ellison syndrome [J]. Am J Med. 1998, 104: 422.
34.  den Elzen WP, Groeneveld Y, de Ruijter W, et al. Long-term  use of  proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals [J]. Aliment Pharmacol Ther. 2008, 27:    491.
35.  Quamme GA. Recent developments in intestinal magnesium absorption [J]. Curr Opin Gastroenterol. 2008, 24: 230.
36.  Cundya T, Mackay J. Proton pump inhibitors and severe hypomagnesaemia [J]. Curr Opin Gastroenterol. 2011, 27: 180.
37.  Bezwoda W, Charlton R, Bothwell T, et al. The importance of gastric hydrochloric acid in the absorption of nonheme food iron [J]. J Lab Clin Med. 1978, 92: 108.
38.  Koop H, Bachem MG. Serum iron, ferritin, and vitamin B12 during prolonged omeprazole therapy [J]. J Clin Gastroenterol. 1992, 14: 288.
39.  Stewart  CA,  Termanini  B,  Sutliff  VE,  et  al. Iron  absorption  in  patients  with  Zollinger-Ellison  syndrome  treated  with  long-term  gastric antisecretory therapy [J]. Aliment Pharmacol Ther. 1998, 12: 83.
40.  Hutchinson  C,  Geissler  CA,  Powell  JJ, et  al.  Proton  pump  inhibitors  suppress  absorption  of  dietary  non-haem  iron  in  hereditary haemochromatosis [J]. Gut. 2007, 56: 1291.
41.  Dockray GJ, Varro A, Dimaline R, et al. The gastrins: their production and biological activities [J]. Annu Rev Physiol. 2001, 63: 119.
42.  Noble  F,  Wank  SA,  Crawley  JN,  et  al. International  Union  of  Pharmacology.  XXI.  Structure,  distribution  and  functions  of  cholecystokinin receptors [J]. Pharmacol Rev. 1997, 51: 745.
43.  Miyake  A,  Mochizuki  S,  Kawashima  H.  Characterization  of  cloned  human  cholecystokinin-B  receptor  as  a  gastrin  receptor  [J].  Biochem Pharmacol. 1994, 47: 1339.
44.  Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J, et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety and influence on gastric mucosa [J]. Gastroenterol. 2000, 118: 661.
45.  Garcia Rodriguez LA, Lagergren J, Lindblad M. Gastric acid suppression and risk of  oesophageal and  gastric adenocarcinoma: a  nested case control study in the UK [J]. Gut. 2006, 55: 1538.
46.  Poulsen AH, Christensen S, McLaughlin JK, et al. Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer:      a population-based cohort study [J]. Br J Cancer. 2009, 100: 1503.
47.  Thorburn CM, Friedman GD, Dickinson CJ, et al. Gastrin and colorectal cancer: a prospective study [J]. Gastroenterol. 1998, 115: 275.
48.  van Soest EM, van Rossum LGM, Dieleman JP, et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer [J]. Am J Gastroenterol. 2008, 103: 966.

质子泵抑制剂为抗Hp感染的主要药物之一，其主要通过肝脏代谢，[肝药酶P450（P3A4、P2C19等）]，质子泵抑制作用分可逆与不可逆。

       何为质子泵抑制剂
       质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡，包括奥美拉唑，兰索拉唑等。
    质子泵抑制剂作用机制？
    在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。
适应症（以奥美拉唑为例）
①十二指肠溃疡
十二指肠溃疡 po,20mg/d,2～4周溃疡可愈合。大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快。对H2受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20mg/d，4周愈合率仍达80%。
②胃溃疡
胃溃疡 po,20mg/d，4～8周即可愈合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周愈合率为71%。
③反流性食管炎
反流性食管炎 po,20～40mg/d，4～6周可治愈，并可显著降低食管内酸度。
④Zollinger-Ellison综合征
Zollinger-Ellison综合征 po,60mg/d为疗效最好的治疗剂量。
⑤幽门螺杆菌
幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）近年来研究提出HP的感染与溃疡病的发生及十二指肠溃疡复发有着密切的关系，PPIs杀灭HP的机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与2～3种抗生素合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。
    药物相互作用
国外研究报道，奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。
不良反应
①胃肠道反应 包括腹痛、腹胀、食欲减退、恶心、腹泻，这主要与奥美拉唑较强的抑酸作用及个体对药物代谢差异所造成。
②皮肤损害 主要引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。据英国药物委员会报告，223例奥美拉唑不良反应中6例为多形性红斑，8例为其他疱疹。
③神经内分泌系统 多出现头痛、头晕、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。在对1066例服用奥美拉唑患者的观察中，Solvell发现中枢神经系统不良反应发生率5.0%，其中头痛4.0%，焦虑抑郁及耳鸣眩晕1.0%。
④其他少数患者不良反应可出现肝酶（ALT）一过性增高，白细胞计数暂时性降低。
⑤偶有外周神经炎、阳痿、男性乳房女性化等。长期用药抑制胃酸分泌，可导致胃内细菌过度生长，亚硝酸类物质升高，应注意癌变的可能性。

一.质子泵抑制剂为“前体药”,需要在酸性环境中活化，这类制剂由血进入壁细胞，由于它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（K+-H+-ATP酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用 。
二.1.PPIs 只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs 必须在餐前15 ～ 60 min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs 时，应每日2 次服用，服用时间在早餐和晚餐前.
    2.胃内pH ＞ 4 的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs 的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：PPI每日1 次；PPI 晨起1 次，睡前加用H2RA；PPI 每日2 次；PPI 每日2 次，睡前加用H2RA。。

前面的各位说的很详细了，我就不重复了，补充一下：第一代：奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，第二代雷贝拉唑，埃索美拉唑镁。和抗酸剂和H2受体拮抗剂比较起来，PPI使得胃酸PH大于4的时间18小时，抗酸剂为4小时，H2阻滞剂为8小时，更有利于胃粘膜修复。PPI和氯吡格雷合用导致心血管事件有争议，理论上雷贝拉唑安全，但是临床实验显示反而是泮托拉唑最安全。

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临床用药常识交流之五十一：应用质子泵抑制剂应监护那些问题 [修

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