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一、偏差管理问题 一般而言，偏差就是不符合已建立的标准。欧盟GMP指导原则写明任何偏离已批准需求和程序的偏差都必须记录并解释。 偏差的概念是如此之宽以致于偏差管理在用于制药行业时出现一些问题，比如
二、使用风险管理处理偏差 ICHQ9（现在已经整合如EU GMP指导原则附录20中）建议在涉及到质量管理体系的生产工艺和过程中应用风险管理程序。偏差管理是后者的一部分可以在两个方面通过使用风险管理来优化：优先排序和决策。 • 优先排序： 风险管理工具用于遵照已确定的标准给不良事件分类。目的是根据存在对产品质量的风险调整偏差的处理。这个是初步“筛选”阶段允许简化对不相干事件的后续处理。 • 决策： 风险管理工具用于检查产品质量偏差的影响并证明纠正预防措施能保证。这个实际上对出现偏差的工艺的风险分析。用这种方法，事件不是孤立地评估，但其严重性和可能性已经事先确定。新的内容可以输入工艺风险评估表中并更新工艺风险评估并推进风险回顾。 使用风险管理处理偏差为基于文件化和科学记录的决策提供了一致的框架，同时也能够在药监机构面前决策时有自信的支持。
以下为风险事件给出两个实例用于使用风险管理工具对风险事件分类和处理偏差： • 决定偏差关键性的流程图 • 失效模式和影响分析（FMEA），介绍没有检测出问题的可能性。 在ICHQ9描述的众多工具中，FMEA是一个适用并普遍用于相关行业的工具，例如医疗器械行业。
在此例中，假定工艺中出现的偏差已经经过适当的风险分析，所以以下信息是已知的： • 失效（偏差）的历史及相关严重性评估标准 • 最经常发生失效（偏差）的可能性数据 • 工艺中的关键点和/或关键步骤 • 产品关键质量属性的定义
相同的方法在也在以下两个例子中使用： • 分析阶段（依据不同情况使用的工具而不同） • 分类阶段 • 处理阶段
三、使用流程图管理偏差 为了分类和定义事件（潜在偏差），可以建立如以下的系统。 1、分析阶段 此阶段的目的是将发生的事件归类到已建立的分类中去。 这个可以基于设置带有是或否答案的一系列问题使用决策树来直接确定事件的分类。 Q1：纠正措施是否已在程序中被描述？ Q2：偏差是否影响关键质量属性？ Q3：偏差是否影响关键工艺参数或步骤？ Q4：偏差是否影响测量关键工艺参数或关键质量属性的仪表的校准？
2、分类阶段 按照这个策略，事件被归为以下类别的一种： • 事件（事件） • 非关键偏差 • 关键偏差
3、处理阶段 基于这里的分类，应按照以下方式制定措施： 事件： 如果事件被分类为一个事件，当需要解决事件的措施被描述时，偏差就关闭。 非关键偏差： 查询工艺偏差数据库看它已经发生了多少次。如果没有超过允许的特定的最大重复数量，事件就停留在“非关键偏差”分类。然后实施恰当的纠正措施并作为单独的时间关闭偏差。事件然后进入工艺偏差数据库、填入并更新为工艺生成的FMEA。 关键偏差： 事件放置入这个分类中： --当答案在决策树点中给出是一个“关键偏差”； –如果首先归类为“非关键”，但超过了允许重复的最大数量。 当关键偏差发生时，必须使用整体工艺风险分析的已建立的工具实施对产品质量影响的完整的评估。 值得注意的是其他工具，比如故障树，可以用来确定所有类型偏差的根原因。一旦原因已知，适当的纠正预防措施应落实到位，并重新计算风险等级。最后，编写最终报告关闭偏差。 此信息将在风险回顾时用来更新和反馈整体工艺风险分析。 图1举例说明了上面描述的事件管理方案。
使用流程图管理偏差的实例 事件描述 注射剂配剂室工作台被污染。已超过行动限。 主要特征 • B级配剂室 • 配制的产品经过使用过度杀灭的最终灭菌（没有事件） • 产品微生物负荷批批都控制。 • 房间每周监测。 • 房间其他工作台都在控制限度内。 • 微生物已经经鉴定为金黄色葡萄球菌。 • 这是第一次监测到。
一旦有了事件的完整的描述，就要对其分析。 分析和分类阶段 Q1：纠正多事是否已经描述在程序中？ 没有，措施没有在程序中描述。 Q2：偏差是否影响关键质量属性？ 台面的污染不被认为是一个关键质量属性。 Q3：偏差是否影响关键工艺参数或步骤？ 这个事件不被考虑影响关键步骤，因为工艺最终实施最终灭菌。 Q4：偏差是否影响测量关键工艺参数或质量属性的仪表的校准？ 不影响校准。 在上述决策树中给出的答案与是第一次检测到污染的事实一起意味着这次事件被分类为非关键偏差。 表1评估事件严重性和检测不到的可能性的标准 | 严重性 | 5=偏差影响关键质量属性或参数 3=偏差影响对质量不关键的属性或参数 1=偏差不影响质量但必须记录 | 检测不到的可能性 | 5=无控制措施实施 3=仅仅生产产品的最终控制 1=中间控制 |
处理阶段 因为这是一个非关键偏差且也没有超出允许重复的最大数量，仅仅需要一个纠正措施，比如要求这个区域进行特殊清洁。这个也必须算做偏差收进偏差数据库中。
四、使用FMEA管理偏差 这个例子建议使用基于FMEA的风险分析工具去分类和处理偏差。 1、分析和分类阶段 评估事件的后果的严重性和检测不到的可能性来确定风险等级。根据风险等级，事件被分为关键偏差、非关键偏差或事件并采取相应的措施。 参考表1中的评估分值实施分析。使用这些标准，建立图2中显示的风险矩阵。使用矩阵评估的事件都被给出一个风险等级分，分成三个类别： • 风险等级分>9（红色区域）：关键偏差。需要深入调查、根本原因和影响评估； • 风险等级分>3（橙色区域）：非关键偏差。实施与风险相适应的调查。 • 风险等级分≤3（绿色区域）：事件。记录并关闭。
2、处理阶段 依据获得的风险等级分，采取上面描述的措施。这个阶段与前面的例子（图3）完全一样。 使用FMEA管理偏差的例子
举例： 偏差描述 在中间控制时发现片子起盖。 主要特征 • 操作员在包装阶段的中间控制中发现了这个事件（每30分钟5个泡罩包装是空的）； • 这个事件无论是通过视频监控系统还是物料平衡都是非常难发现的。 分析和分类阶段 基于上述事件描述，以下分数可以得到： • 严重性：5（因为意味着活性物质量少了）； • 检测不到的可能性：3（因为通过称或视频都无法发现）； •结果：给出15分，所以归类为关键偏差。 处理阶段 已经确定为这个是关键偏差，要实施根本原因的调查。在这个实例中，在回顾了批记录和工艺风险分析后，发现是由于压力过大，因为反映在一些个别的高硬度值上，接近于公差范围的上限值。 为了降低风险，建议测试压力和中间过程硬度控制结果，为了确定适合的控制限度从而预防片子起盖。 偏差及其评估和实施的风险降低措施都应列入工艺风险矩阵定期回顾风险及有效性。
五、结论 此文章描述了两个不同的在制药生产背景下管理偏差的风险分析工具。 第一个使用决策图基于ICH Q7A使用偏差对产品质量的影响对偏差进行分类。 第二个选择是应用FMEA工具使用检测不到错误的可能性以确定与偏差相关的风险的等级。 在这两个实例中，偏差可以排序和处理偏差的风险可以根据它们对质量的风险进行调整。 最后合并产生的信息进入整体工艺风险分析中，工艺的知识也依照以下内容不断更新： • 关键点：重新确定控制限度； • 关键产品质量属性和它们如何与工艺参数相关； • 工艺能力数据 • 在纠正预防系统内的措施的有效性。 这个方法能够促进偏差得到有效处理、通过消除不相关的时间减少所需资源并其可以利用从关键偏差中获取的信息来得到对工艺的更好的理解。 六、偏差分类 偏差级别
0类偏差 没有偏离提交给官方的注册或备案资料中的内容； 对产品质量没有直接影响； 不影响关键工艺参数或步骤； 不影响测量关键工艺参数或检测产品质量的仪表或仪器的校准。 没有或非常轻微地违反GMP的规定； 不需要采取任何纠正预防措施，能够在记录上用简洁的语言解释和记录。
1类偏差 没有偏离提交给官方的注册或备案资料中的内容； 对产品质量没有直接影响； 不影响关键工艺参数或步骤； 不影响测量关键工艺参数或检测产品质量的仪表或仪器的校准。 轻微地违反了GMP的规定； 需要采取纠正预防措施。
2类偏差 偏离了提交给官方的注册或备案资料中的内容； 对产品质量有潜在影响； 影响关键工艺参数或步骤； 影响测量关键工艺参数或检测产品质量的仪表或仪器的校准。 严重违反了GMP的规定。
3类偏差 偏离了提交给官方的注册或备案资料中的内容； 对产品质量有直接负面的影响，可能产生不合格的批次或伪劣产品。 影响关键工艺参数或步骤； 影响测量关键工艺参数或检测产品质量的仪表或仪器的校准。 严重违反了GMP的规定。 2. 偏差分级的矩阵见下表： 序号 | | | | | | | | | | | 是否不需要采取纠正预防措施且能够在记录上用简洁的语言解释和记录？ | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 是否影响测量关键工艺参数或检测产品质量的仪表或仪器的校准？ | | | | | | | | | | | Y：是；N：否 |
3. 偏差等级的升级： 当同一类型偏差发生次数累计大于5次或连续大于3次，该偏差应自动上升一个等级，如1类微小偏差累计发生次数大于5次或连续发生大于3次，则在偏差分级时应定为2类偏差。 | 
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