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[工作交流] 药物稳定性考察,怎么总结分析?

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如意草 发表于 2017-11-21 14:37:28 | 显示全部楼层 |阅读模式
摘要:对于药品生产企业中非研发人员来说,我们应当如何认识、理解药品稳定性问题?面对我们日常管理中的几件事,我们应当如何做呢?做到什么程度呢?今天,就以上几个问题,谈谈我个人的理解与看法,希望能抛砖引玉

一、药品商业批生产阶段,稳定性分析的目的和工作内容是什么?

对于非研发人员的我们来说,在我们手中生产的,和我们面对的是商业批药品,它们的有效期已经有了,是不能随意改变的,如要改变,则需要上报药监局批准才可以的。(比如,4、5年前,我们的头孢拉定颗粒,原有效期是3年,但发现,含量在2年多时,就低于下限90%了,所以,经报备后缩短为现在的2年。)

1、商业批生产阶段,我们做稳定性分析的目的是什么?
1.1、对已有的有效期,是否适合,进行校验,以规避风险;如上面的“头孢拉定颗粒”例子。

1.2、对稳定性很好的药品,可考虑延长其有效期,以提高企业经济效益和质量声誉;

1.3、在缺少研发阶段稳定性数据和资料的情况下,建立每个药品的基础“稳定性”图谱;

1.4、为商业批生产过程中,变更原辅料品种或增加供应商,提供可比较标准和数据,以便备案;

1.5、为商业批生产过程中,出现中等及以上级偏差时,评估其对偏差批质量的影响程度,是否可以放行;

1.6、为商业批生产管理中,研究分析产品批次之间,是否稳定,是否有显著性差异,是对首次工艺验证,再验证,以及持续性工艺验证,对产品是否稳定,是否受控,的延续和深入;更是终极证明的方法;

注:2010版GMP 第231条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量,以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化),并确定药品能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。

2、商业批生产阶段,我们做稳定性分析的工作内容有哪些?
2.1、根据GMP要求,每年每个品种,至少留一批,做持续性稳定性考察;

2.2、考察方案(GMP害人的地方,一提的方案,马上让人产生“八股”的情绪,其实,也就是干这个活必须要考虑的几个方面问题,考虑不到,就可能得不到科学合理的结果,当然这个结果或许是预期的,或许是不想要的,处理起来很麻烦的)至少要涵盖8方面内容:

(1)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数;

(2)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的检验方法;

(3)检验方法依据;

(4)合格标准;

(5)容器密封系统的描述;

(6)试验间隔时间(测试时间点);

(7)贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件);(比如我们现在碰到的“阴凉”贮存产品的长期稳定性试验目前是放在阴凉留样室内,而不是药典要求的标准条件问题。)

(8)检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应当说明理由。

2.3、稳定性数据出来后,进行分析与评估,以判定,相应产品有效期是否适合,质量是否持续稳定;相应的质量标准或工艺是否需要变更调整。

二、稳定性分析的法规依据有哪些?

1、《中国药典》四部 2015年版(9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则)

2、2010年版GMP(第10章 第3节 持续稳定性考察)

3、《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》2015年2月5日

4、《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》2008年

5、ICH Q1A、Q1B、Q1C、Q1D、Q1E

以上标准中第3项是最近的,要求与ICH很相近,同时,也能反映国家局的指导方向与思路。

三、稳定性分析的工具有哪些?
1、EXCEL (散点图/趋势线;数据分析/回归;数据分析/方差分析;)

2、MINITAB 17 (回归/稳定性研究;回归/回归/拟合回归模型;协助/能力分析;)

四、稳定性分析的方法与步骤:



五、稳定性分析输出数据的含义与讨论:



2、当R-sq(拟合优度、调整、预测)值小时,如何理解?怎么办?
拟合优度指标,是反映,经回归分析后,拟合所得的模型(回归方程),能反映数据间差异的多少,如上例所示预测为26.98%,则说明该回归方程,只能反映26.98%的数据差异情况,这样,可能还有影响数据差异的因素没有找到。

如,目前困扰我们中药清膏微生物问题,从持续的时间(108天)和数据量(75组)来讲,已经可以反映出一些问题,也能得到初步结论,如下图所示:

A、需氧菌在低温冷库中贮存,随着时间的延长,其数量是下降的;

B、 商业批次之间是呈显著性差异的,说明批生产过程控制不稳定,存在异常原因;




【权威解读】阴凉储存药品持续性稳定性考察条件温度到底是20度还是25度?

1.贮存条件为阴凉处保存注射剂药品的持续稳定性考察温度条件
[内容] 老师好!请教一个关于药品持续稳定性考察问题:一种冻干粉针剂药品,说明书规定的贮存条件为阴凉处保存,药典明确阴凉处温度在20度以下;按GMP规定须进行持续稳定性考察,2010版GMP第234条(七)项规定"贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件);2010版药典附录规定的标准条件为“在温度25±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置或在温度30±2℃、相对湿度65%±5%的条件”,该环境条件已超出药品说明书或标准规定的储存条件范围,此时采用药典标准长期稳定性试验条件合适吗?可否采用18±2℃,或直接对与阴凉处保存的样品进行持续稳定性考察?
希望老师在百忙之中予以解答,谢谢。
[回复] 该品种的储存条件为阴凉处保存,可能是历史遗留问题。该问题应当基于对产品的认识来进行。
应根据产品本身的特点按要求选择条件,可考虑在不同的温度条件下进行同时考察,并根据实际考察的结果报送补充申请修订说明书。
http://www.szfda.gov.cn/ccdweb/m ... estion&seq=4690

2.药品持续稳定性考察
[内容] 各位老师好,我想咨询上市药品持续稳定性考察相关问题:2010版药典二部附录规定上市药品长期试验条件温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%,或温度30℃±2℃,相对湿度65%±5%。我们公司(四川)既有常温贮存也有阴凉贮存的产品,那我们应该适用哪种条件?谢谢!
[回复] 常温储存产品进行持续稳定性考察应在药典规定的长期稳定性性试验条件下储存,阴凉储存产品的持续稳定性考察条件参见<问题:贮存条件为阴凉处保存注射剂药品的持续稳定性考察温度条件>
http://www.szfda.gov.cn/ccdweb/m ... estion&seq=4641

3.持续稳定性考察问题
[内容] 持续稳定性考察的贮存条件应符合《中国药典》附录ⅩⅨC的规定,根据品种的实际情况选择25℃±2℃或30℃±2℃的温度条件。____如果产品的贮存条件是阴凉,即20℃以下。可以选择25℃±2℃作为持续稳定性考察的贮存条件。我们公司阴凉贮存的产品是选择20℃±2℃作为持续稳定性考察的贮存条件的,现场检查会作为缺陷提出吗?
[回复] 仅仅选择20℃±2℃作为持续稳定性考察的贮存条件是缺少法规依据的,是否作为缺陷要根据现场检查情况判定。
http://www.szfda.gov.cn/ccdweb/m ... estion&seq=4008

4.持续稳定性考察的贮存条件
[内容] 持续稳定性考察的贮存条件应符合《中国药典》附录ⅩⅨC的规定,根据品种的实际情况选择25℃±2℃或30℃±2℃的温度条件。____如果产品的贮存条件是阴凉,即20℃以下。选择25℃±2℃作为持续稳定性考察的贮存条件是否合适?
[回复] 持续稳定性考察的贮存条件,采用与药品标示贮存条件相对应的《中国药典》规定的长期稳定性试验条件,如果产品的贮存条件是阴凉,可选择25℃±2℃的温度条件进行持续稳定性考察。
http://www.szfda.gov.cn/ccdweb/m ... estion&seq=3625

5.持续稳定性考察条件是按药品标示的贮存条件或按药典指导原则
[内容] 请问:1.标示的贮存条件是常温的话持续稳定性考察条件是药典规定的25度正负2度或是10度至30度?2.标示的贮存条件是阴凉的话持续稳定性考察条件是药典规定的6度正负2度或是20度以下?
[回复] 持续稳定考察的温湿度条件条件建议参照药典稳定性试验中的长期试验相关要求。
http://www.szfda.gov.cn/ccdweb/m ... estion&seq=3150

问题讨论:阴凉储存的药品持续性稳定性考察25度正负2度的意义何在?就是因为药典规定,还是说高于阴凉(药典规定是不超过20℃)储存温度就是为了增加安全系数?
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