非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在研药物

    非酒精性脂肪性肝炎(NASH，nonalcoholic steatohepatitis)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。
    在过去的20年里，非酒精性脂肪肝(NAFLD)发病数已翻倍，现已成为西方国家中最为常见的肝脏疾病。NAFLD包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化(Cirrhosis)。需特别注意的是，NAFLD不包括因酒精、药物和病毒感染引起的肝炎和肝硬化。NASH是一个相对新的疾病，发现不到40年。NASH主要表现是无酗酒人群肝脏脂肪蓄积，进而导致炎症和纤维化，部分患者会最后进展成肝硬化和肝癌。在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10-46%，其中约10-30%的患者会发展成为NASH。NASH目前是美国肝移植第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。在可见的未来，NASH将成为全球公共卫生的一个重大的挑战。NASH的市场规模在2025年预计将达到350到400亿美元。
    NASH发病机理复杂，现在仍有很多知识空白，而且目前还没有FDA批准用于治疗NASH的药物。据NASH病理生理学中的靶点，治疗方案被分为如下几个方面：(1)与脂肪变性，葡萄糖代谢和脂肪生成有关的系统性靶点；(2)与免疫调节剂相关的靶标；(3)与氧化应激相关的目标；(4)与纤维化相关的目标；(5)与细胞凋亡有关的靶点。
    介绍完背景知识，我想问大家一个问题，就是大家可能了解比较多的关于NASH的在研药物的活性、毒理等方面的知识下面我就列举一些。
1、奥贝胆酸(Obeticholic Acid)
奥贝胆酸(obeticholic acid)，是美国Intercept公司开发的一种法尼醇酯X受体(FXR)激动药，具有抗淤胆、抗纤维化的作用。2016年5月获FDA批准上市，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)，商品名Ocaliva。另有多种在研适应症，包括非酒精性脂肪肝(NASH)、原发性硬化性胆管炎 (PSO)、门静脉高压症、腹泻和胆道闭锁症等。美国FDA于今年5月27日加速批准了奥贝胆酸联合熊去氧胆酸(UDCA)用于治疗UDCA应答不充分的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，或作为单药治疗用于不能耐受UDCA的成人患者。基于一项72周的中期数据分析，奥贝胆酸有望在2018年进入NASH市场。
2、花生酸-胆酸偶合物(Aramchol)
Aramchol (Galmed Pharmaceuticals)是一类脂肪酸-胆酸的偶合物，靶向于早期的NASH。目前该药正在临床Ⅱ/Ⅲ期试验中，初步目标为减轻肝脏脂肪变性。良好的安全性数据使得Aramchol有望应用于非酒精性脂肪肝患者及早期阶段的NASH患者。该研究的最终数据有望在2018年3月完成。
3、GS-4997 (Selonsertib)
GS-4997是一个高的、有选择性和强的ASK1抑制剂，在ASK1催化激酶中竞争ATP。Gilead发布GS-4997 (selonsertib)用于NASH和肝硬化的II期结果，结果显示用药后纤维化改善43%，simtuzumab (SIM)组是20%。不过有分析师认为，研究的患者太少，只有72个人，数据也不是和安慰剂相对比，比较复杂。
4、MGL-3196 (Synonyms: VIA-3196)
MGL-3196是高度选择性的THR-β激动剂，EC50值为0.21μM。MGL-3196是一种同类首款(first-in-class)口服，每日一次的肝脏导向甲状腺激素受体(THR) β-选择性激动剂。甲状腺激素通过激活β受体，在控制脂质代谢方面起着核心作用，影响着一系列健康指标，包括血清胆固醇和甘油三酯水平，以及肝脏中脂肪的病理性累积。更好的THR-β和肝靶向选择性可以使THR-β激动剂发挥更大的治疗潜力。Madrigal认为MGL-3196具有广泛的治疗益处潜力，包括改善代谢综合征(例如胰岛素抵抗和血脂异常)和脂肪肝疾病(包括脂毒性和炎症)。
MGL-3196的分子结构式和3D模型如下：
1、Elafibranor (GFT-505)
Elafibranor (Genfit)为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) α/δ激动剂，可作用于代谢及炎症相关组分。尽管展现出了令人印象深刻的安全性数据，Elafibranor在Ⅲ期临床试验中仍面临疗效的挑战。在Ⅱ期临床试验(GOLDEN-505)中，该药物未能达到无肝纤维化恶化的脂肪性肝炎消失比例的预设终点；但在后期分析中，对轻度至中度患者(NAS评分>4)评估达到预期目标。一旦获批，Elafibranor将在不同阶段的NASH患者中展示出广泛的应用潜力。与奥贝胆酸类似，基于一项72周的中期数据分析，Elafibranor有望在2018年进入NASH市场。
2、GS-0976 (NDI-010976)
今年十月份吉利德公布了其NASH药物、别构ACC2抑制剂GS-0976的一个二期临床结果。这个试验招募126位病人，分别使用5毫克、20毫克GS-0976和安慰剂，结果用药12周高剂量组肝脂肪蓄积(MRI-PDFF)显著降低，降低MRI-PDFF超过30%的病人比例也显著高于安慰剂组，一个肝纤维化标记物TIMP-1也显著降低。但是GS-0976未能改善其它指标如肝硬度，更为严重的是两个剂量GS-0976都显著升高甘油三脂(TG)水平，并有16位病人出现TG严重超标(>500毫克/分升)。
3、ND-646
ND-646是一种有效的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，抑制重组hACC1和hACC2，IC50分别为3.5nM和4.1nM。ND-646对癌细胞的治疗效果，远比预期的更加乐观：与对照组动物相比，实验组动物的瘤体萎缩了大约三分之二。当研究者们将ND-646与一种常规的非小细胞癌症治疗药物——卡铂联合使用时，抗肿瘤效果更佳：单纯使用卡铂治疗，肿瘤细胞的抑制率达到了50%；但联合ND-646治疗后，肿瘤细胞的抑制率竟达到了87%。
其
4、恩利卡生(Emricasan，代号IDN-6556)
Emricasan是一种半胱天冬酶(caspase enzyme)抑制剂，被认为能够阻断引起脂肪肝疾病恶化的炎症和细胞死亡过程并有望能与其他药物组成联合疗法。今年五月制药巨头诺华公司宣布将进一步加强与制药公司Conatus在NASH药物emricasan的开发合作，表明公司在NASH领域进一步加大力度，这也是诺华公司在一个月内在该领域宣布的第二项研究协议。Conatus公司刚刚启动了一项emricasan治疗NASH的临床IIb期研究，该研究共招募了220名NASH患者，这些患者全部都已经出现了不同程度的肝硬化。该研究的初步结果预计将于2018年上半年获得。
5、Volixibat (SHP626)
2016年美国FDA授予Shire制药公司试验新药volixibat快速通道资格认定。旨在开发用于治疗伴有肝纤维化的NASH成人患者。Volixibat，又称SHP626，属于顶端钠离子依赖性胆酸转运体(ASBT)抑制剂。ASBT是负责将胆酸从肠道转运至肝脏的蛋白。随机双盲安慰剂对照II期临床试验已经在美国、加拿大和英国启动，以评价Volixibat三种剂量治疗方案用药48周以上的安全性、耐受性及有效性。Volixibat口服给药，每日1次，有望成为首个治疗NASH的新药。
6、Tipelukast (MN-001)
2014年，MedicNova公司宣布其治疗特发性肺纤维化的药物MN-001 (tipelukast)获得美国FDA的药物快速通道资格。MN-001是一种新型的、口服的生物可利用小分子化合物，它在临床前期模型中通过若干机制产生抗炎和抗纤维化的活性，包括作为白三烯的抑制剂，抑制磷酸二酯酶(主要是3和4)以及5-脂加氧酶。5-脂加氧酶/白三烯途径被认为是纤维化致病因素，而MN-001对5-脂加氧酶和5加氧酶/白三烯途径的抑制效应被认为是治疗纤维化的一个新途径。MN-001能够下调促进纤维化的基因表达，包括LOXL2、Ⅰ型胶原和TIMP-1。MN-001同时也能下调促进炎症的基因表达，包括CCR2和MCP-1。组织病理学数据显示，MN-001能够降低在多种动物模型中纤维化的发病率。此前MediciNova评估了MN-001在哮喘中的潜在临床效益，并在二期试验中得到了阳性结果。MN-001现在已经有了超过600名受试人员，可以认为基本安全且耐受较好。除了药物快速通道资格，FDA于2014年10月授予了MN-001孤儿药资格。
    除上述列举的在研NASH新药外，还有BMS-986036 (Bristol-Myers Squibb)，ARI-3037MO (Arisaph Pharmaceuticals)及RG-125 (AstraZeneca / Regulus Therapeutics)等。NASH药物市场在2025年有望超过350亿美元，其中2015-2025年复合年增长率可达34.1%，可见NASH市场巨大，容得下众多重磅炸弹的存在。