药物警戒快讯 第9期（总第185期）

内容提要
美国警告SGLT2降糖药的罕见严重的生殖区感染风险
美国警告进行干细胞捐赠移植后长期使用阿奇霉素会增加癌症复发的风险
加拿大评估通过母乳暴露于美沙酮的儿童发生的严重风险
加拿大警示英夫利昔单抗潜在的线状IgA大疱性皮肤病风险

美国警告SGLT2降糖药的罕见严重的生殖区感染风险

　　2018年8月29日，美国食品药品管理局（FDA）发布警示信息，称其收到钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂类2型糖尿病治疗药的罕见、严重的生殖器和生殖器周围区域感染病例。这种罕见的严重感染称为会阴坏死性筋膜炎，也称作福尼尔坏疽(Fournier’s gangrene)。FDA认为需要在所有SGLT2抑制剂的处方信息和患者用药指南中添加关于这种风险的新警告。
　　SGLT2抑制剂是FDA批准用于在饮食和运动基础上降低2型糖尿病成人患者血糖的一类药物，通过促进肾脏将糖分经尿液排出体外而发挥作用。该类药物于2013年首次获得批准，包括：坎格列净（canagliflozin）、达格列净（dapagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）和埃格列净（ertugliflozin）。此外，恩格列净被批准用于降低成人2型糖尿病和心脏病患者死于心脏病发作和中风的风险。未经治疗的2型糖尿病会导致严重并发症，包括失明、神经和肾脏损害，以及心脏病。
　　患者应注意：
　　如果生殖器或从生殖器到直肠部位的区域有任何触痛、发红、肿胀，且发烧超过100.4华氏度或全身感觉不适，请立即就诊。这些症状恶化迅速，务必立即就诊。
　　当拿到SGLT2抑制剂处方时，要阅读患者用药指南。药物指南解释了用药的获益与风险，可能会有新的或重要的附加信息
　　医务人员应注意：
　　如果患者出现上述症状，考虑是否为福尼尔坏疽。如有怀疑，应立即使用广谱抗生素和外科清创治疗。
　　停用SGLT2抑制剂，密切监测血糖水平，并为血糖控制提供适当的替代治疗。

（美国FDA网站）

美国警告进行干细胞捐赠移植后长期使用阿奇霉素会增加癌症复发的风险

　　2018年8月3日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告因为血液和淋巴结癌症进行干细胞移植的患者不应长期使用阿奇霉素来预防某些肺部感染。一项I期临床试验结果发现血液和淋巴结癌症患者复发的发生率增加，包括死亡。FDA正在评估其他的数据并将在评估完成时沟通相关的结论和建议。
　　在研究中长期使用阿奇霉素治疗的严重肺病称为闭塞性细支气管炎综合征，该病是肺部气道的感染和疤痕引起的，可导致严重的呼吸困难和干咳。进行干细胞捐赠移植的癌症患者存在闭塞性细支气管炎综合征发生的风险。阿奇霉素生产企业正发信函提醒护理接受干细胞捐赠移植患者的医务人员关注该安全问题。FDA批准阿奇霉素用于治疗肺部、鼻窦、皮肤和身体其他部位的多种感染；未批准用于预防闭塞性细支气管炎综合征。该药已使用26年，通过抑制导致感染的细菌生长起效。
　　法国的研究者在一项临床试验中发现了癌症复发和死亡的风险增加。这项临床试验研究在进行捐赠或同体干细胞移植的血液和淋巴结癌症患者中长期使用阿奇霉素预防闭塞性细支气管炎综合征的有效性。研究者得出结论认为，进行捐赠干细胞移植后长期暴露于阿奇霉素的风险可能超过获益。这项临床试验不能确定阿奇霉素组癌症复发和死亡偏高的原因。
　　研究者在研究完成入组480名患者后大概13个月停止了ALLOZITHRO1临床试验，因为使用阿奇霉素的患者组观察到了非预期的癌症复发率和死亡率的升高。阿奇霉素治疗组观察到了77名患者（32.9%）发生了癌症复发，安慰剂组只有48名患者（20.8%）。阿奇霉素组共死亡了95名患者而安慰剂组为66名，因此，阿奇霉素治疗组2年生存率为56.6%，而安慰剂组为70.1%。在临床试验的最初几个月里，阿奇霉素组和安慰剂组的死亡率相当，然而，随后发生了失衡，这种失衡持续到了研究结束时的2年时间。
　　目前没有已知用于有效预防治疗闭塞性细支气管炎综合征的抗生素。医务人员不应给进行干细胞捐赠移植的患者处方长期使用阿奇霉素来用于预防闭塞性细支气管炎综合征，因为这会增加癌症复发和死亡的潜在风险。进行过干细胞移植的患者在咨询医务人员前不应停用阿奇霉素。因为没有医生的直接指导可能会对患者造成伤害。如果对该药有任何的问题和担忧应咨询医务人员。

（美国FDA网站）

加拿大评估通过母乳暴露于美沙酮的儿童发生的严重风险

　　2018年8月3日，加拿大卫生部发布了对美沙酮药品的安全性评估信息。评估发现，美沙酮可能与通过母乳接触该药的儿童遭受包括死亡在内的严重伤害风险有关。
　　美沙酮是一种合成的阿片类药物，用于治疗成人阿片类药物(如海洛因)成瘾，其作用是预防阿片类药物产生戒断症状，即停止使用阿片类药物所引起的副作用。美沙酮作为麻醉药被管控使用，仅凭处方购买。被评估的药品包括Methadose（盐酸美沙酮口服浓缩液）和Metadol-D（盐酸美沙酮片、口服溶液和浓缩液），分别于2013年和2014年在加拿大上市，用于成人阿片类药物的成瘾治疗。2017年加拿大开具了约1100万Methadose和Metadol-D处方。
　　加拿大卫生部启动此次评估，是因为注意到一篇发表的文章报道了两起加拿大儿童死亡案例，这些儿童血液中美沙酮含量增加，因为他们的母亲参加了阿片类药物成瘾治疗项目(美沙酮维持项目)，且通过母乳喂养孩子。
　　加拿大和国际阿片类药物成瘾治疗指南鼓励参加美沙酮维持计划的母亲进行母乳喂养，但母亲和儿童都应受到密切监测。在美沙酮维持计划中，母乳喂养的儿童发生严重副作用（包括死亡）的报告非常罕见。
　　在评估时，只有2名加拿大儿童通过母乳暴露于美沙酮的毒性中，且均涉及死亡。这2例报告都发现，严重不良反应（包括死亡）与儿童通过母乳暴露于美沙酮存在可能的相关性。这项安全评估还调查了13例儿童通过母乳接触美沙酮发生中毒的国际案例，其中10例涉及死亡。在这些例病例中，有12例发现严重伤害（包括死亡）风险与儿童通过母乳暴露于美沙酮存在可能的相关性，其余的病例没有足够的资料进行评估。少量美沙酮可通过母乳传递给儿童，在非常罕见的情况下，母乳喂养可能会使儿童面临严重的副作用风险，包括呼吸困难（严重呼吸抑制）、心脏病和死亡。遗传因素可能是一些孩子对美沙酮的影响比其他孩子更敏感的原因，但这些遗传因素还没有被充分的研究。在涉及死亡的2个病例中，基因检测表明，这些儿童可能对美沙酮的影响特别敏感。科学文献和各种加拿大及国际指南鼓励使用美沙酮的母亲进行母乳喂养，然而，在美沙酮维持治疗期间母乳喂养的获益和风险应该被仔细考量。在所有被评估的病例中，有一些因素使病例评估变得困难，包括缺乏母亲服用美沙酮的剂量、死亡原因、即住病史或合并用药情况等，而这些因素对评估非常重要。
　　Methadose和Metadol-D的产品信息中建议谨慎使用美沙酮治疗哺乳期女性。这两种产品信息中都指出，在美沙酮治疗期间应该仔细权衡母乳喂养的获益和风险，应该密切监测母乳喂养的母亲和儿童。欧洲药品管理局和美国食品药品管理局都有类似的产品信息，列出了通过母乳接触美沙酮对儿童造成严重伤害的风险。
　　加拿大卫生部将与Methadose和Metadol-D的生产商合作，加强产品信息修订，警告通过母乳接触美沙酮的儿童可能遭受包括死亡在内的严重伤害。加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员报告相关的任何副作用。加拿大卫生部将继续监测有关美沙酮的安全信息。

　　参考信息：
　　Madadi P, Kelly L, Ross C, Kepron C, Edwards J, Koren G. Forensic Investigation of Methadone Concentrations in Deceased Breastfed Infants. Journal of Forensic Sciences. 2016;61:1-5
　　College of Physicians and Surgeons of Ontario: Methadone Maintenance Treatment Program Standards and Clinical Guidelines https://www.cpso.on.ca/uploadedFiles/members/MMT-Guidelines.pdf (consulted on February 2, 2018)

（加拿大卫生部网站）

加拿大警示英夫利昔单抗潜在的线状IgA大疱性皮肤病风险

　　2018年7月23日，加拿大卫生部发布公告称，英夫利昔单抗（商品名为类克）可能引起皮肤疱疹风险，也称为线状IgA大疱性皮肤病。
　　英夫利昔单抗在加拿大被批准用于治疗成人和儿童的皮肤（牛皮癣）、关节（风湿性或牛皮癣性关节炎）和肠道（克罗恩病和溃疡性结肠炎）的感染，这些感染是由于体内防御系统的失衡（自身免疫疾病）引起的。类克是一个免疫系统蛋白（抗体），能阻断在体内引起感染的TNF-α（肿瘤坏死因子α）。类克在加拿大是处方药，自2001年起在加拿大上市销售。
　　加拿大卫生部评估了使用类克的潜在的线状IgA大疱性皮肤病风险，主要是发表的使用类克治疗患者发生此风险的个例报告。加拿大卫生部评估了目前可获得的信息，得出结论认为：使用类克和线状IgA大疱性皮肤病风险之间可能存在关联性。加拿大卫生部和类克生产企业已经共同将皮肤疱疹风险更新进产品安全性信息里。
　　在评价期间，加拿大卫生部收到了1例国内使用类克治疗后发生皮肤疱疹的个例报告。该报告显示，使用类克和皮肤疱疹之间存在可能的关联性。此次安全性评价也审查了6例来自类克生产企业提交的个例报告（包括1例加拿大报告）。经过确认，其中4例病例的皮肤疱疹病与类克治疗可能相关，而2例病例因为信息缺失无法评价。
　　以上病例和科学文献的评价结果支持类克的使用和皮肤疱疹风险之间存在可能的关联性。既然皮肤疱疹仅在少数使用类克的患者中有报告，推断出使用类克发生此类风险比较罕见。欧洲药监局已经更新了类克的产品安全性信息以包含该风险。美国的产品安全性信息未包括该风险的任何信息。
　　加拿大卫生部将继续监测类克的安全性信息，如果识别了任何新的风险将采取进一步监管措施。

（加拿大卫生部网站）

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