中成药生产过程中的工艺问题

中成药生产过程中的工艺问题（上）

在中成药研究工艺中遇见了问题我们该如何处理呢？

比如中成药生产工艺中质量评价、药效等难题……本来中成药工艺就复杂，如果面对更难的问题，我们该如何应对呢？别急，此文将一一给大家解惑！

化学药品通过一致性评价有效的解决了仿制药与原研药的质量差距、生物等效性达到一致，而中药复方是在传统中医药理论“君、臣、佐、使”的指导下按病情需要和药性特点配伍而成。这种配伍将每一味药材视为单一个体，其药理作用按“性”“味”归结于“寒、热、温、凉；升、降、沉、浮；酸、甘、苦、辛、咸”，而中药复方是多个“个体”有机组成，各司其职，发挥不可替代的整体作用。这使得中药复方体系具有更加丰富繁杂特点，如化学组成复杂，药效物质基础不明确等。中药由于其复杂物质基础和作用机制，目前尚难以通过药学等效性和生物等效性方法进行质量一致性评价。不同厂家生产的产品质量和疗效也是千差万别，尤其是2006年以前批的产品，很多未经过临床试验，生产工艺也存在诸多问题，难以保证产品疗效，解决这些问题可以通过中药安全性质量评价和有效性质量评价两个角度进行。

安全性质量评价主要从如何确保中药安全性角度出发，如对农药残留、重金属、溶剂残留、微生物限度、黄曲霉素等的监测和控制，上述评价指标均已建立了标准化且得到广泛认可的方法和限度。效性质量评价，即如何证明中药产品临床疗效一致，目前尚无一致结论。考虑到中药产品特殊性，借鉴学习化学仿制药与原研药、生物类似物与原研药质量一致性评价方法思路，选择合适方式评价中药质量一致性，既能确保各项安全性指标符合限度要求，又能确保产品疗效一致性，从而保证中药产品安全、有效，成为目前中药行业亟待解决的问题。

中药具有多成分、多靶点、多效应特点，其疗效不是一种或一类化学成分作用，也不是所有有效成分药效作用简单加和。中药药效物质基础是中药中组成复杂、相互协同或拮抗的各种化学成分，基于中药物质基础复杂性，常规质量一致性评价方法与技术手段并不完全适用于中药研究过程。

中药工艺方面因素导致已上市品种用药安全问题，通常是上述多个原因造成，尤其对于工艺不够完善的老品种，需要从工艺合理性、可控性、稳定性出发，开展工艺验证、物质基础、过程控制等多方面安全性相关研究以获得更多数据，进而完善工艺过程。中药品种保护制度是目前我国中药监管领域中一项鼓励已上市品种改进提高的制度，申请保护企业需要提供相关资料证明工艺科学、合理、稳定，并保证在保护期内持续对工艺等方面进行深入研究提高，以获取对相应品种市场一定范围的独占权。充分利用中药品种保护制度，发挥政府监管引导作用，激励企业对已上市品种进行工艺方面研究提高。

问题解剖

1.1、药材前处理问题

中药生产工艺过程前处理包括对药材鉴定和检验，以及炮制加工。由于药材资源日益匮乏并由此导致药材价格过快上涨，而药品价格在不正当竞争、药价下调等压力下呈下降趋势。早期上市品种药材来源相关研究薄弱，造成这类品种药材来源较为混乱、基原不明确等，如果使用或混入未经研究确认的“新”药材( 新药材及药用部分、地方常用药材、药材替代品、药材混淆品)，将使中药毒性发生变化。疏于鉴定和检验不仅影响品种有效性，混入有毒药材将直接影响品种安全性。例如银花事件中，除滥用或过度使用硫磺熏蒸外，中药生产企业不按规定进行入厂检验、使用非药用部位代替药用部位投料，这些影响用药安全前处理方式凸显了工艺前处理过程存在安全方面隐忧。另一方面，在炮制加工过程中，特别是对有毒药材减毒炮制中，由于相应研究基础不足，不能阐明其炮制减毒机理。

对于炮制减毒存效“适中”程度及其毒性成分安全范围尚不清楚，故制订质量标准还不能真正控制毒性中药的安全性和有效性;且早期上市品种中，各地炮制方法不统一，毒性成分未能得到有效控制，也因此形成用药安全隐患。

1.2、提取与分离纯化过程中的问题

中药制剂生产工艺中提取分离技术存在缺陷，中药制剂与化药制作工艺有所不同，中药制剂生产工艺中对药品提取和分离技术要求更高。相对于传统提取分离技术来说，现在新技术有了非常大的提高，很多先进技术的运用大大提高了生产效率，同时又保证了生产质量。部分中药制剂中含有蛋白质或某些有机物，可能会对人体造成一些过敏现象，在提取过程中如果没有对这类物质做好控制工作就很可能造成药品纯度不够，而导致过敏现象，危及人们的生命安全。我国新药审评机制对于这类问题的检测过程有了很大转变，严格质量检验使这个问题得到了很好控制，但是对于一些上市时间较长药品检验还有待跟进。

提取与分离纯化过程中由外界引入有机溶剂残留问题也值得关注，早期上市品种特别是中药注射剂不良反应，部分是由于采用对溶剂残留未加以严格控制提取物投料所致。自ICH 把中药生产中常用提取溶剂乙醇列为第三类溶剂并规定了摄入量后，我国也在新药审评过程中逐步完善了相应技术指导原则，进而减少了此类安全性问题的发生。但已上市较长时间品种由于基础研究欠缺，其安全性仍需进一步研究确证。

1.3、制剂工艺过程中的问题

制剂成型工艺过程中，安全风险主要源于加入辅料及灭菌工艺等过程。早期上市一些品种，由于药材来源及质量不稳定，导致最终制剂成型工艺中需要加入辅料的量不确定，因而这些品种质量标准也未明确辅料加入量甚至种类，亦欠缺相关安全性研究数据，这也是近年来一些老品种不良反应事件频发重要原因之一。此外，中药注射剂生产过程中使用辅料如助溶剂、稳定剂、着色剂、稀释剂等还可能与中药成分发生反应或交联形成致敏原，而对此类问题研究目前大多仍是空白。2006 年国家药品不良反应监测中心共收到鱼腥草类注射液不良反应报告近5500 份，经过研究发现，鱼腥草类注射剂中的助溶辅料聚山梨酯80 用量是导致不良反应发生关键因素。目前我国这方面问题研究还十分薄弱，所以，想要控制好中药制剂工艺中辅料添加过程，提高中药制剂的质量还有很长路要走。

制剂工艺中常用一些灭菌方法由于使用不当带来的问题也不容忽视，在常用灭菌技术中，热灭菌技术中高温容易使中药一些成分发生变化，辐照灭菌中大剂量、重复辐照导致残留对中成药安全性影响仍有待商榷，而气体灭菌同样需要关注残留以及其对制剂中各类成分影响。

1.4、工艺变更的影响因素

国家食品药品监督管理局于2011 年11 月发布了《关于印发已上市中药变更研究技术指导原则( 一) 的通知》，对已上市中药变更生产工艺等方面进行了明确，然而部分老品种由于当时中药研究水平所限，工艺可行性和重复性较差，而执行药品标准中制法项描述较为简略，因此，一些企业自行调整工艺流程，而未进行相关验证及研究工作；或虽进行了相关验证研究，但选择评价指标不能完全体现品种安全性。一些重大变更甚至未进行补充申请或临床试验，这些都可能导致安全性问题。此外由于早期品种上市前研究中试生产规模不同于上市后的实际大生产规模，采用试生产得到样品作为毒理及临床研究样品，也可能影响品种的安全性。

另一方面，企业自行调整工艺也造成了执行同一质量标准的品种生产工艺存在较大差异，较为典型的如舒血宁注射液质量标准中制法仅规定为“以银杏叶经提取制成的灭菌水溶液”，这就存在实际生产中有以银杏叶药材为起始原料，也有以银杏叶提取物为原料的，这样的变更直接导致了不同企业或同一企业不同批次产品的质量差异。尤其是部分早期上市的仿制品种不需要进行大样本量的临床研究甚至不需要进行临床研究，这些因素都给临床用药带来安全性风险。