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[工作交流] 慢阻肺治疗常用药物有哪些?一文总结

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梳柳月影 发表于 2019-10-30 22:01:17 | 显示全部楼层 |阅读模式
欲知慢阻肺如何治疗,当先知其病因。

慢阻肺主要发病机制就是“有毒颗粒或气体”引发的气道、肺泡乃至肺血管、全身的炎症反应,进而导致全肺尤其是终末支气管和肺泡的结构性破坏。因此,慢阻肺治疗的策略,一是从源头上控制炎症,阻止病情发展。二是针对气道肺泡破坏后产生的症状进行对症治疗。所以,慢阻肺治疗药物也就分两类:一是对因治疗的抗炎药物,二是对症治疗的支气管扩张剂。

第一部分:慢阻肺的抗炎药物

慢阻肺最常见的“有毒颗粒或气体”是吸烟、做饭的烟雾、环境和职业中的粉尘、家庭宠物饲养等。即便只吸烟,可导致慢阻肺的“有毒颗粒或气体”就有几百种!病因的多样性,决定慢阻肺气道炎症的非特异性,治疗困难。不像肺炎是感染性炎症,哮喘是变态反应性炎症那样单纯。下面介绍慢阻肺的抗炎药物。

1. 糖皮质激素

目前世界上最强的“抗炎药物”是糖皮质激素,简称为“激素”。他们作用于炎症反应的任何环节。糖皮质激素品种繁多,慢阻肺常用激素分类见附表1、表2。

表1 慢阻肺治疗常用糖皮质激素汇总表
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表2 糖皮质激素与支气管扩张剂联合的药物汇总表
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口服类激素,副作用大,不能作为常规使用,仅限于急性加重期临时使用和疾病的终末期姑息治疗。同样,静脉注射也仅限于急性加重期临时使用,一般使用3—5天,最长不超过14天!另外,尽量避免使用半衰期长的药物,如地塞米松,除非无药可选。

吸入性激素及与支气管扩张剂的联合制剂,可减少给药剂量,增加疗效,减轻副作用,所以目前是治疗慢阻肺的主力军。

但激素对慢阻肺的作用并没有预期好。因慢阻肺主要是“有毒颗粒或气体”对气道、肺泡的直接侵蚀造成的炎症。所以,对激素治疗不敏感。

这些“有毒颗粒或气体”中有机物成分多,尤其是蛋白成分,可引起机体超敏反应,机体动员嗜酸性粒细胞进行清除。若是以嗜酸性粒细胞为主的炎症,激素就较为敏感。从2015年起,国际指南对慢阻肺的评估又增加一条:评估血或者痰中的嗜酸性粒细胞计数,如果增高的话,就是激素敏感性慢阻肺,建议使用糖皮质激素。反之,不建议向病人推荐使用激素。这个建议虽然写入国际及中国指南,但还不算最后定论。所以在前面写慢阻肺评估时我刻意回避,而是放在本文“激素”治疗中,给大家提个醒。

2. 磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶-4抑制剂的主要作用是通过抑制细胞内的环磷酸腺苷的降解来减轻炎症及扩张支气管作用。国内只有一种药物:罗氟司特,供口服。但抗炎作为较弱,价格偏贵,副作用也不少,仅用于重度至极重度慢阻肺且有既往急性加重病史的患者。茶碱类是非选择性的磷酸二酯酶抑制剂,抗炎更弱,被视为支气管扩张药物,后面详述。

3. 抗氧化剂

“有毒颗粒或气体”引起的气道与肺泡炎症中,氧化应激扮演着重要角色。理论上抗氧化剂应该有很好的治疗效果。代表药物有N—乙酰半胱氨酸、羧甲司坦。这类药物宜选用口服制剂。尽管他们的抗炎作用较弱,但有很好的化痰祛痰效果。祛痰本身就是祛除“有毒颗粒或气体”,减轻炎症发生的办法。所以这类药物往往是以“化痰药”的身份应用于临床,适合于任何级别的病人,尤其是被称之为“慢性支气管炎”的患者。

4. 关于抗菌药物

中国慢阻肺患者抗菌药物滥用现象严重。

老百姓习惯把抗菌药物称之为“消炎药”,其实这是一个以讹传讹的错误概念。抗菌药物仅在细菌感染后使用,通过消灭细菌,间接控制感染性炎症。慢阻肺病因是非特异性炎症,不是细菌引起的,所以,在不合并细菌感染的情况下,不主张使用抗菌药物。

但是,慢阻肺的非特异性炎症破坏了整个呼吸系统的免疫防御屏障,极易继发病毒、细菌、真菌以及非典型微生物感染,进而导致慢阻肺的急性加重,而慢阻肺的急性加重往往给微生物感染又创造机会。显示出抗菌药物在慢阻肺治疗中的特殊地位。各国呼吸病学会都对慢阻肺制定了严格的抗菌药物使用标准。基本原则是:稳定期不用,急性加重期有感染证据时短期使用。

近几年国际指南推崇红霉素家族,尤其是阿奇霉素,用于慢阻肺的稳定期治疗。目的是降低急性加重的风险。但此时阿奇霉素不是用做抗菌药物,而是以免疫调节剂的作用使用。主要机制:

①通过上调CD+4/CD+8的比例,增强慢阻肺对激素的敏感性。
②抑制白介素(IL-6、IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)以及白三烯类(LTs)炎性介质。
③抑制肥大细胞脱颗粒、抑制中性粒细胞、巨噬细胞活动;促进中性粒细胞,巨噬细胞凋亡。
④抑制成纤维细胞生长因子分泌,限制成纤维细胞生长,加上同时也抑制平滑肌细胞增生,减轻气道重塑。

第二部分:慢阻肺对症治疗药物——支气管扩张剂

前文的介绍说明,抗炎治疗对慢阻肺显得苍白无力。既然无法从源头治疗,只能对症治疗。所以,支气管扩张剂的应用,是慢阻肺治疗的核心。这与哮喘治疗的理念恰好相反。支气管扩张剂主要有三类:β2受体激动剂、抗胆碱能药物、甲基黄嘌呤(茶碱)类。以及β2受体激动剂与抗胆碱能药物的联合制剂、与糖皮质激素的联合制剂等。

1. β2受体激动剂

β2受体激动剂的作用在于通过激活β2肾上腺素受体,进而增加cAMP,并功能性拮抗支气管收缩, 使气道平滑肌舒张。是目前临床上应用最广泛的药物。分为短效β2受体激动剂(英文缩写“SABA”,为了好记,可称之为“傻爸”。)和长效β2受体激动剂(LABA,可称之为“辣爸”)。“傻爸”的支气管扩张效果一般维持 4-6 个小时,一天需要多次用药。“辣爸”疗效持续作用 12 小时或者更长时间,可以一天2次或者1次用药。

因为慢阻肺肺泡和支气管病理改变是不可逆的,导致的气体陷闭和呼气受限也是不可逆的,为了保证症状改善的持续性,所以长效优于短效制剂。

β2受体激动剂的副作用很多,常见的有窦性心动过速、心律失常、低钾血症、继发心衰、猝死、躯体震颤等。尽管任何剂型大剂量给药都可以发生这些副作用,但仍以口服多发。使用吸入剂型,可降低副作用,每次吸入剂量仅是口服剂量的几十分之一,完全可达到同等效果。

总结一下:

β2-受体激动剂选药原则:“辣爸”优于“傻爸”,“吸入”优于“口服”。

2. 抗胆碱能药物

抗胆碱能药物通过阻断气道平滑肌上的乙酰胆碱毒蕈碱样受体而起到支气管舒张作用。也分为:短效抗胆碱能药物( SAMA,可称之为“傻妈”),一般一天2次给药;长效抗胆碱能药物( LAMA,可称之为“辣妈”),一天一次给药。二者都是吸入制剂。“傻妈”, 如异丙托溴铵不仅作用于M3,也作用于M2受体,可以反馈性引起迷走神经兴奋,诱导支气管收缩。“辣妈”,如噻托溴铵能够持久地结合到M3受体,并且能快速与M2受体分离,从而延长了支气管扩张作用,避免了副作用。

该类药物都是吸入剂型,临床显示是安全,心血管事件发生概率低。 最主要的副作用是口干,偶有前列腺症状。

总结一下:

抗胆碱能药物副作用少,“辣妈”优于“傻妈”。近几年把“辣妈”列为各级慢阻肺治疗的常规用药。

3. 甲基黄嘌呤类药物

这类药物是非选择性的磷酸二酯酶抑制剂,所以它还具有很多的非支气管扩张效果。代表药物是茶碱,尤其是氨茶碱。茶碱具有中度支气管扩张作用,长期低剂量茶碱可以减少急性加重的几率。

因茶碱是磷酸二酯酶非特异性抑制剂,副作用广泛,可致命副作用是房性和室性心律失常以及惊厥。其他包括头痛、失眠、恶心、烧心、躯体震颤等。茶碱的毒性为剂量依赖性,但其治疗窗很窄,作用剂量接近中毒剂量。在治疗剂量范围就可以出现副作用症状。

因为极易存在过量风险,所以国际指南多不推荐使用。由于国情特殊,中国茶碱应用相当普遍。中国医生有丰富的茶碱使用经验。但依然需要提醒:稳定期尽量使用缓释剂型;急性加重期可以静脉滴注,但绝对不能静脉推注。尽管我国的指南和药典乃至药物说明书上依然写着:可以静脉注射!但我依然强调:绝对不能静脉推注!

好了,慢阻肺治疗药物的种类就介绍到这里。药物犹如医生手下的士兵,合理用药犹如排兵布阵。指挥得当,才能获胜,否则,就会打败仗。欲知如何排兵布阵,且听下回分解
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