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作者 况红艳，蒋亚芬，曹 帆，张晓菊，马利军 （郑州大学人民医院 河南省人民医院呼吸与危重症医学科，郑州 ４５０００３） 来源中华实用诊断与治疗杂志 ２０１９年５月第３３卷第５期 498-500 摘要目的探讨伏立康唑血药浓度与侵袭性肺部真菌感染治疗效果及不良反应的关系｡ 方法 侵袭性肺部真菌感染患者102例,均应用伏立康唑治疗,首次给药72h､下次给药前测定血药浓度,比较不同血药浓度患者疗效,观察不良反应发生情况｡ 结果102例伏立康唑血 药浓度为0.5~ 14.9mg/L,其中14例血药浓度<1.5 mg/L,74例 1.5~5.5mg/L,14例>5.5 mg/L;血药浓度1.5~5.5 mg/L者客观缓解率 (85.1%)高于<1.5 mg/L者(57.1%)､>1.5mg/L者(64.3%)(P< 0.05),<1.5mg/L者与>1.5mg/L者比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗期间7例(6.9%)出现不良反应,其中1.5~ 5.5mg/L者6例,其中>5.5mg/L者1例｡ 结论 伏立康唑治疗侵袭性肺部真菌感染的疗效及不良反应与血药浓度有关,对其血药浓度进行监测,有利于调整用药剂量,使疗效最大化,不良反应最小化｡ 关键词肺部真菌感染；伏立康唑；血药浓度 DOI10.13507/j.issn.1674-3474.2019.05.024
伏立康唑属三唑类广谱抗真菌药物,对侵袭性曲霉菌､氟康唑耐药的侵袭性念珠菌､足放线病菌属､镰刀菌等有良好的抗菌活性｡伏立康唑血药浓度个体差异较大,且其血药浓度与疗效和不良反应有关,因此应用伏立康唑治疗的患者,需进行血药浓度监测,以调整用药剂量,使疗效最大化,不良反应最小化｡本研究探讨伏立康唑血药浓度与侵袭性肺部真菌感染(invasivepulmonary fungal infection,IPFI)治疗效果及不良反应的关系,报道如下｡１. 资料与方法1.1 一般资料2018年1月—2018年12月河南省人民医院诊治IPFI患者102例,男69例,女33例;年龄17 ~ 92(60.8 ± 15.4)岁,其中<45岁15例,45~60岁29例,>60岁58例｡入选标准 1)依据《侵袭 性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》[1]及《恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》[2],确诊6例,临床诊断32例,拟诊64例;(2)基础疾病为慢性阻塞性肺疾病急性加重期20例,支气管扩张7例,肺栓塞5例,肺源性心脏病4例,支气管哮喘8例,肺癌6例,食管癌3例,肝癌3例,乳腺癌1例,鼻咽癌1例,肠道肿瘤2例,甲状腺癌2例,恶性血液病9例,糖尿病27例,高血压22例,低蛋白血症40例;(3)长期大量应用广谱抗生素20例,应用糖皮质激素及免疫抑制剂6例,行肿瘤放､化疗24 例;(4)28 例检出真菌,其中肺穿刺活检组织病理检出5例､痰培养检出15例､经支气管肺泡灌洗液培养检出8例,检出假丝酵母菌4例､曲霉菌22例､酵母菌2例｡排除标准:(1)严重肝､肾功能不全者;(2)因各种原因应用伏立康唑治疗<3d者;(3)接受与唑类相互作用的药物如利福平､西罗莫司等治疗者｡ 1.2 方法1.2.1伏立康唑给药方案 (1)静脉滴注序贯口服:注射用伏立康唑 (200mg/支或50mg/支 )首次以负荷剂量400mg+生理盐水或质量分数5% 葡萄糖注射液100mL,静脉滴注,1次/12h,应用2次后,改为维持剂量伏立康唑200mg+生理盐水或质量分数5%葡萄糖注射液100mL,静脉滴注,1次/12h｡患者体温恢复正常､症状好转､肺部病灶开始吸收后改为伏立康唑片 (200mg/片或50 mg/粒 )200 mg/次, 口服,1次/12h｡(2)全程口服:伏立康唑片首次负荷剂量400mg/次,1次/12h,应用2次后改为 200 mg/次,1次/12h｡具体疗程视病情轻重而定,出现严重不良反应时减量或停药｡ 1.2.2伏立康唑血药浓度测定 首次给药72h､下次给药前采集空腹静脉血 2 mL,应用Waters公司1525型高效液相色谱仪测定伏立康唑血药浓度｡依据本院临床药理室设定的血药浓度参考范围,将伏立康唑血药浓度治疗窗定为1.5~5.5mg/L｡
1.3 观察指标(1)应用伏立康唑治疗72h,根据文献[2]判定疗效｡完全缓解:症状､体征､实验室检查和病原学检查均恢复正常;部分缓解:病情显著好转,真菌感染结果转阴,但体征和实验室检查未完全恢复正常;稳定:病情好转,但不明显;无效:病情无明显好转或进一步加重,甚至死亡｡客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%｡(2)记录治疗期间是否发生视觉障碍､精神症状､皮疹､消化道反应等不良反应｡
1.4 统计学处理
应用SPSS21.0软件进行统计分析,计量资料以均数±标准差(  )表示;计数资料比较采用χ2 检验;检验水准α=0.05｡
2.1 伏立康唑血药浓度检测结果及分组
102例 伏立康唑血药浓度为0.5~ 14.9(3.9 ± 2.4)mg/L,其中14例<1.5 mg/L,74 例1.5~ 5.5 mg /L,14 例 >5.5mg/L(其中6例血药浓度>7.3mg/L,年龄75~92 岁 )｡3组性别比例差异无统计学意义(P> 0.05); >5.5 mg/L组年龄>60岁比率高于1.5~ 5.5mg/L组､<1.5mg/L组(P<0.05)｡3组致病菌检出数目少,未进行统计学分析,但1.5~5.5 mg/L组检出致病菌例数最多｡见表1｡
2.2 ３组治疗效果比较
1.5~5.5mg/L组客观缓解率高于<1.5 mg/L 组､>1.5 mg/L组(P <0.05),<1.5mg/L组与>1.5mg/L组比较差异无统计学意义(P>0.05)｡见表2｡
2.3 伏立康唑血药浓度与不良反应
治疗期间7例(6.9%)出现不良反应,其中神经精神症状1例,肝功能异常2例,胃肠道反应2例,皮疹2例;7例血药 浓度1.7~7.3(4.3±1.8)mg/L,其中1.5~5.5mg/L组 6例,>5.5mg/L 组1例;1 例血药浓度为7.3mg/L者因频繁呕吐停药,2例减量治疗,4例维持原剂量继续用药｡
3. 讨 论 伏立康唑通过抑制麦角甾醇的生物合成素 P450 介导的14a-甾醇去甲基化,抑制麦角甾醇的生物合成,发挥抗真菌作用｡伏立康唑浓度过高或过低可导致治疗失败或不良反应发生,影响治疗进程,但关于其治疗窗的设定目前尚无统一共识｡国外2项 Meta分析结果[3-4]认为,伏立康唑血药浓度以1mg/L为低限,4或6mg/L为高限可使疗效最大化,不良反应最小化｡ 王晶晶等[5]对61例患者进行血药浓度监测,发现伏立康唑血药浓度 <1.0 mg/L者12 例,1.0~2.0mg/L者15例,>2.0~5.5 mg/L 者 25 例,>5.5mg/L者9例,仅41%的患者血药浓度在2.0~5.5mg/L的治疗窗范围内,认为对应用伏立康唑治疗者应进行血药浓度监测,以提高临床疗效和安全性｡本研究结果显示,102 例患者伏立康唑血药浓度为0.5~ 14.9 (3.9 ± 2.4)mg/L,其中14例<1.5mg/L,74例1.5 ~ 5.5mg/L,14例>5.5mg/L,提示伏立康唑血药浓度个体差异较大;将治疗窗设定为1.5 ~ 5.5mg/L,可涵盖72.5%的患者,且血药浓度1.5~5.5mg/L组客观缓解率高于<1.5 mg/L组､>1.5mg/L组,说明1.5~5.5mg/L是合适的治疗窗浓度,可提高抗菌治疗效果｡ 伏立康唑的不良反应主要包括视觉障碍､皮疹､消化道反应､神经精神症状､肝功能异常､电解质紊乱等,合并多种基础疾病者不良反应发生率明显增加｡研究结果[6]显示,伏立康唑谷浓度≥5.83mg/L 是发生严重不良反应的独立危险因素｡Jin等[7]报道,伏立康唑的不良反应具有明显的浓度依赖性,谷浓度 >3.0mg/L时,随浓度增加,肝功能异常和神经 系统毒性发生风险增加｡本研究结果显示,治疗期间7例出现不良反应者血药浓度为1.7 ~7.3(4.3±1.8)mg/L,与上述文献报道相符｡但6例血药浓度>7.3mg/L的老年患者均未观察到明显不良反应,与发现不良反应后及时减量或停药有关｡因此,对应用伏立康唑治疗的IPFI患者,应监测血药浓度,指导临床合理用药,兼顾用药有效性和安全性｡
 [参考文献] [1]中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[J].中华内科杂志,2006,45(8):697-701.
[2]中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五次修订版)[J].中华内科杂志,2017,56(6):453. [3] HAMADA Y,SETO Y,YAGO K,et al. Investigation and threshold of optimum blood concentration of voriconazole: a descriptive statistical meta –analysis [J]. J Infect Chemother,2012, 18(4): 501-507. [4] LUONG M L,AL-DABBAGH M,GROLL A H,et al.Utility of voriconazole therapeutic drug monitoring: a meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother, 2016, 71(7): 1786-1799. [5]王晶晶,何瑾,王露婕,等.61例伏立康唑血药浓度结果分析[J].中国医院药学杂志,2016, 36(9): 770-773. [6] KIM S H,YIM D S,CHOIS M,et al. Voriconazole -related severe adverse events: clinical application of therapeutic drug monitoring in Korean patients [J]. Int J Infect Dis,2011, 15(11): e753-758. [7] JIN H, WANG T, FALCIONE B A, et al. Trough Concentration of voriconazole and its relationship with efficacy and safety: a systematic review and meta – analysis [J].J Antimicrob Chemother, 2016, 71(7): 1772-1785.
基金项目:河南省科技厅科技攻关项目(182102310549);河南省医学学术技术带头人出国培训项目(2011032)｡ |
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