伏立康唑的药效学研究评价

作者

张 弨

北京大学第三医院药剂科，北京 100191

来源

中国临床药理学与治疗学 2018 Jan; 23( 1)  116-120

摘要

伏立康唑作为一线的抗真菌治疗药物，其临床应用越来越广泛。伏立康唑变异大，临床治疗过程中发现其药效学特征在不同人群有很大区别。本文围绕伏立康唑的药效学研究进行综述和评价，明确不同人群中影响药效学的因素，着重从临床疗效角度出发浅谈剂量调整的一般思路和对策。在特殊人群中，治疗药物监测结合药动学/药效学模型的仿真可以提高剂量调整的准确性。

关键词

伏立康唑; 侵袭性真菌感染; 药效学; 治 疗药物监测

中图分类号

Ｒ969． 1

文献标志码

A

文章编号

1009-2501( 2018) 01-0116-05

DO

10． 12092 /j． issn． 1009-2501． 2018． 01． 022

伏立康唑属三唑类抗真菌药物，其抗菌谱广，抗菌活性高[1]。美国感染疾病协会( IDSA) 2016年最新更新的指南中将伏立康唑作为侵袭性曲霉菌、氟康唑耐药念珠菌、其他药物治疗无效或者其他侵袭性不常见病菌感染的一线治疗药物[2-3]。伏立康唑已经广泛用于化疗或者器官移植等免疫低下患者真菌感染的预防[4-5]。而病原菌与治疗药物之间存在天然博弈，不恰当的使用药物无疑增加病原菌耐药的风险，从而加剧药物治疗失败率。Dolton 等研究发现伏立康唑 200 mg，每天两次的常规给药方案谷浓度达标率仅为 38% ，而300 mg，每天两次给药方案的达标率也仅仅提高到 51%[6]。Zembles 等指出幼儿患者伏立康唑的给药方案可能需要更改为每天给药 3 次[7]。因此，已经有大量关于伏立康唑药动学研究的评价，但其药效学方面较少。然而药效学才真正与临床疗效直接相关，是制定最佳给药方案的关键。本文围绕伏立康唑的药效学研究进行综述和评价，针对不同人群探讨伏立康唑临床治疗管理的决定因素以及侵袭性真菌感染的患者因素，旨在提高临床抗真菌治疗的疗效。

1 侵袭性真菌感染的易感人群   

侵袭性真菌感染具有很高的致死率。通常人体正常的免疫系统能够有效防止真菌的入侵，避免感染的发生。然而在肿瘤、老年人群、儿童、遗传缺陷等免疫受损或者低下的患者中容易诱发真菌感染。STAT3 基因缺乏、AＲD9 染色体突变以及TLＲ2和TLＲ4 基因突变都会导致免疫先天缺陷，容易真菌感染[8-9]。新生儿，特别是早产儿，更加容易受到真菌感染的危险，致死率相比较其他人群更高，尤其是出生低体重或者极低体重的早产儿。同时，研究发现年龄超过 65 岁人体的免疫功能会明显降低，因此对于老年人群更加容易由于免疫功能低下而诱发真菌感染。真菌感染的危险因素还包括使用广谱抗菌药物、H2 受体阻滞剂和质子泵抑制剂; 使用糖皮质激素在内的免疫抑制剂治疗; 长期的中心插管或者机械通气治疗。因此在考虑抗真菌药物的临床疗效时需要充分考虑药物在上述这些易感人群的药效学特征。

2 伏立康唑的药效学特征大量研究已经证明伏立康唑呈现非线性的体内药物暴露-药效关系。伏立康唑体内药物暴露( AUC) 和谷浓度( Cmin ) 的相关性已经得到研究证实。Pascual 等建议 Cmin在 1． 5 ～ 4． 5 mg /L 浓度范围内，可以预期达到 85% 的疗效和低于 15% 发生严重神经系统毒性的概率[10]。Karthaus 等对 27个伏立康唑治疗药物监测的研究进行综述，认为伏立康唑的治疗窗应该为大于 1～2 mg /L，小于5.0 ～ 5.5 mg /L 范围内[11]。然而，当伏立康唑用于预防给药时，其药物暴露-药效关系目前不确定，因此也没有明确的治疗窗范围。另外，需要注意所有的药效学研究都是基于较小样本量患者，和所开展药效学研究的伏立康唑的体内浓度检测限也有关系，AUC 虽然与 Cmin相关，但应用 AUC作为药效指标可能具有更高的准确性。Wang 等研究表明 AUC24 /MIC 比值大于 25 可以作为伏立康唑药效评价的指标[12]。
2.1  伏立康唑在儿童中的药效学

伏立康唑在儿童的临床有效率可以达到 60% 以上[13-14]。儿童真菌感染最常见的病原菌是白色念珠菌和近平滑假丝酵母菌，在使用全身抗真菌治疗的儿童中非白色念珠菌血症比较常见，儿童中曲霉菌感染相对少。儿童在 2 岁以内呈现一个动态的非线性的生长曲线，总体而言伏立康唑临床有效率和AUC /MIC 正相关，谷浓度维持在 1～6 mg /L 通常作为治疗药物监测最简单的靶标浓度。研究发现，给予相同剂量，6～12 岁儿童相比较 2～5 岁儿童的谷浓度和峰浓度几乎加倍[13]。如果需要达到相同浓度，儿童的剂量相比较成年人需要加倍[14]。群体药动学/药效学( PK/PD) 模型表明 5～ 10 岁儿童中 AUC /EC50 与血清半乳糖水平相关，可以作为替代药效指标，但与临床生存率不相关[14]。我们前期的系统评价结果显示儿童使用伏立康唑的安全性和有效性可能与青少年及成人相似或低于青少年及成人，药代动力学方面儿童与青少年及成人有明显的区别[15]。伏立康唑在儿童人群中的药效学特征决定了不能简单地按照年龄给予剂量，因为肝脏功能、非线性药动学等特征均会影响伏立康唑的体内药效，因此进行剂量调整需要考虑相关的协变量因素。

新生儿侵袭性真菌感染总体发生率少，白假丝酵母菌是新生儿真菌感染的最常见病原菌。由于新生儿的药动学变异大，相应的临床研究数据较少，因此伏立康唑说明书的适应症人群并不包括新生儿。目前伏立康唑在新生儿中的临床应用仅限于曲霉菌感染或者氟康唑耐药的念珠菌感染。临床发现新生儿很难达到儿童的谷浓度和AUC /MIC 的靶标，因此儿童的 PKPD 特征不适用于新生儿。尽管新生儿谷浓度通常低于0． 8 mg /L，但个案的临床研究证明了其抗真菌疗效[16]。因此新生儿的药效靶标可能会远远低于普通儿童。
2.2  伏立康唑在老年人群中的药效学

伏立康唑体内药物暴露在年龄大于 65 岁的老年人群中明显增加，女性比男性更加显著。老年人群的肝脏和肾脏功能都有不同程度降低，清除率降低，同时老年人对不良反应的敏感度增加，因此伏立康唑应用于老年人群时剂量会有所降低。通常从成年人群的一半剂量开始治疗，逐步调整到合适剂量。老年人由于白蛋白水平降低，蛋白结合率会有所改变，从而会增加伏立康唑的变异度。从而对于老年人群，尤其是高龄人群，治疗药物监测是必要的。CYP2C19 基因多态性对于伏立康唑的影响是确定的，但影响的程度在不同人群中的表现不同。对于老年人和儿童人群这样的特殊群体，剂量调整建议先考虑对伏立康唑药效影响大的协变量，然后再考虑基因多态性的影响。当然，如果临床患者同意进行基因测定，同时综合考虑是最好的方式。伏立康唑在老年人群中的药效学还需要考虑疾病状态对药效的影响，老年人群尤其是高龄老年人群可能合并多种疾病，疾病状态下由于药物的体内处置过程和受体的敏感性发生改变。群体模型研究发现疾病对伏立康唑的非线性清除率的影响可以作为最重要的影响因素[17]，这也提示我们对于此类老年人群的药动学/药效学参数有所改变，剂量调整的模型需要随之调整。

2.3 伏立康唑的药效和安全性相关性

伏立康唑在儿童和成年人中总体的安全性较好，不良反应导致的停药发生率不高。伏立康唑最常报道的不良反应是神经毒性和肝脏毒性，平均发生率分别大约为 40% 和 13% 。伏立康唑发生神经毒性的机制可能与其阻断了中枢神经传导 TＲPM3 通道有关。肝脏毒性的发生与 CYP2C19 基因多态性更为相关，CYP2C19 慢代谢人群发生肝酶升高的比例明显增加。不良反应与浓度之间的相关性虽然有一定研究，但不同研究的结论有出入。我们前期的系统评价发现谷浓度 ＞ 3.0 mg /L 和肝毒性相关，谷浓度＞ 4.0 mg /L 与神经毒性相关[18]。但也有研究认为谷浓度 ＞ 5.5 mg /L 是伏立康唑安全性的靶标值[19]。在中位年龄 10 岁的儿童中的研究发现伏立康唑谷浓度 ＞ 5.5 mg /L与神经和皮肤毒性相关，但与肝酶升高无关[20]。谷浓度作为安全性指标的准确度有待提高，AUC与安全性的相关性优于谷浓度，但靶标值需要进一步研究确定。值得注意的是无论 AUC 还是浓度都不是药效的直接反应指标，虽然和临床的实际疗效相关，但并非一致。这也是抗真菌药物进行 PKPD 研究的所有局限所在。

2.4 药物相互作用对伏立康唑药效的影响

伏立康唑的药效与到达感染部位的药物量直接相关，因此药物相互作用会影响伏立康唑的药效学。伏立康唑的药物相互作用主要通过 CYP450 代谢酶，它是 CYP2B6，2C19，2C9 和 3A4 的抑制剂或者底物，容易和临床中很多药物发生药物相互作用。伏立康唑和 CYP2C19 的抑制剂联合使用容易出现不良反应，而和 CYP3A4 的诱导剂合用时会造成体内暴露偏低。例如利福平作为CYP3A4，2C19 和 2C9 的诱导剂，与伏立康唑合用时可以降低其 AUC 和峰浓度 90% 左右。类似的有临床意义的相互作用还包括苯妥英、卡马西平、圣约翰草、依法韦仑等非核苷转移酶抑制剂。同样，伏立康唑和蛋白酶抑制剂类药物合用，例如利托那韦可以提高其体内的药物暴露。对于幼小的儿童需要注意药效偏低的风险，因为在这些儿童中 CYP2C19 的表达远远高于成年人[21]。

当面对伏立康唑的药物相互作用时，首先需要评估临床应用的必要性，也就是这种相互作用是否可以避免。如果无法避免，最为重要的就是需要根据药效学的靶标进行给药方案的调整使得药效达标，这也是最为重要和困难的地方。例如当伏立康唑与他克莫司合用时，可以将他克莫司的剂量调整至原先的三分之一，从而保证药效达标。在进行剂量方案调整时还需要考虑剂型的差异所带来的不同，因为药物相互作用不仅仅发生在肝脏，胃肠道也有代谢酶和转运体，从而造成药物相互作用的强度不同。例如当伏立康唑从静脉剂型转换成口服剂型时，合用的他克莫司的药物暴露明显增加。另外，伏立康唑的药效靶标也会随之病原菌有所不同，不同病原菌的 MIC 值有很大差异，因此明确病原菌非常重要。例如对于不太敏感的白色念珠菌，谷浓度的药效靶标通常需要在 5 ～ 6 mg /L 范围内。

3 基于药效学特征的伏立康唑最佳给药剂量已经有很多研究提供了伏立康唑在不同人群中剂量调整的方案，例如Pappas研究建议对于念珠菌感染的推荐剂量为起始400mg，每天给药2次，随后200mg，每天给药 2次或者起始 6mg /kg，随后 3～4mg/kg 每天给药 2 次[22]。对于体重低于40kg 的成年人，口服剂量可以降低至100mg 或者150mg，每天2次。临床中对于重度真菌感染，伏立康唑剂量可以增加到 7～9mg/kg。如果剂量远远大于常规剂量，研究表明延长输注时间可以降低不良反应发生率，与峰浓度降低相关[23]。
伏立康唑在儿童中的剂量通常高于成年人，主要因为儿童中高的药物清除率。通常儿童的剂量为 9mg/kg，每天2次给药。FDA没有批准伏立康唑在 12 岁以下儿童中的使用剂量，说明书中仅仅提及这类人群研究数据较少。然而大量的回顾性研究认为在小于 6 岁的儿童中伏立康唑的给药剂量应该至少维持在 8mg/kg。我们的临床实践中在幼小儿童中伏立康唑的给药剂量最大可以达到 12mg/kg，但治疗药物监测是必须的。 对于肝功能损伤 Child-Pugh 评分A和B的人群，伏立康唑通常使用一半正常剂量可以达到药效靶标。但对于重度肝功能损伤的患者，目前没有统一的剂量调整方案，需要通过治疗药物监测，同时需要考虑是否可以换用其他药物来避免患者肝脏功能的进一步受损。伏立康唑仅有不到5% 通过肾脏排泄，因此肾功能不全患者无需调整剂量。但在此类患者应用时需要考虑剂型选择，静脉制剂因为辅料中含有环糊精，容易造成沉积，因此在肾小球滤过率低于50mL/min 的患者禁用。对于肾脏衰竭使用替代治疗患者，由于药物清除方式发生彻底改变，需要应该相应的肾脏替代治疗下PKPD模型来进行给药方案的调整，群体 PKPD 模型的仿真模拟对于提高剂量调整的准确度帮助很大。4 小 结     

近年来伏立康唑在临床的应用越来越广泛，全面了解药效学特征对于优化给药方案成非常重要。伏立康唑的体内药物暴露与药效之间存在很好的相关性，然而非线性特征以及高变异性使得伏立康唑的给药方案确定比较困难。随着研究的不断进展，以及包括生理药动学模型、群体药动学模型在内的不同 PKPD 模型的相继出现，在探讨药效学特征同时，考察了影响药效学的协变量，从而使得应用治疗药物监测方法结合 PKPD 模型仿真模拟提高了药效达标的准确性，也为临床提供了可靠的剂量调整方法。针对基因和药物相互作用以及特殊人群的药效学特征还有待于进一步深入探讨。

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国家自然科学基金( 81403009) 张弨，女，副主任药师，副教授，主要从事临床药学和定量药理学研究。