​变更制剂所用原料药供应商研究内容及注意事项

变更制剂所用原料药供应商研究内容及注意事项


持有人历尽辛苦将制剂获批，原料却因发生了重大变更还在审评中心审评，老工艺原料断供，新工艺原料未获批；制剂产品以极低的价格集采中标，而原料药却因环保、安全等原因要停产而断供；不少持有人都遇到过此类因原料断供引起的制剂无法生产的问题，面对如此种种的窘境，持有人怎么办？

变更制剂所用原料药供应商研究内容及注意事项

为了规避原料药变化给持有人带来的这种风险，持有人应该未雨绸缪，提前规划，变更制剂所用原料供应商。怎样变更？应该做哪些相应研究？怎样才能以最快的速度完成变更？相信不少同仁在工作中都遇到过这些困扰，为了帮助大家解决诸如此类的困扰，国家药品监督管理局2021年2月发布了变更管理办法和变更指导原则等一系列相关文件，为变更制剂所用原料药供应商提供了指导，笔者根据相关法规和指导原则，结合自己变更制剂所用原料药供应商的经历，梳理了变更制剂所用原料药供应商流程和注意事项，希望能给各位同仁在变更制剂所用原料药供应商的过程中一些启发和思考，以便事半功倍。

1.变更制剂所用原料药供应商的情形及对应的变更类别


2.变更制剂所用原料药供应商流程


根据相应的变更管理规程，采购部提出变更申请，技术部会同质量部及其他相关部门根据原料药供应商提供的资质文件、供应商审计情况、原料药质量情况，结合产品特点及变更复杂程度进行风险评估，制订变更方案，确定是否需要进行3批工艺验证，确定变更管理类别和变更研究内容，明确变更实施的参与部门和分工。质量部根据规程进行变更审批，各部门根据变更方案实施变更。

变更研究结束，整理变更相关资料，根据变更管理类别，确定变更资料提交途径，微小变更按《药品年度报告管理规定》进行年报管理，中等变更根据药品上市后变更备案管理相关规定在省局进行备案，重大变更按补充申请报国家药品监督管理局进行审评审批。备案为告知性备案，不用行政审批，资料提交后在国家药品监督管理局公示平台进行公示。补充申请则需要提交国家药品审评中心进行技术审评和国家药品监督管理局行政审批。

3.中等以上变更的研究内容及注意事项

原料药发生了变更，不同企业生产的原料药合成工艺和路线不确定是否一致；即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此，变更制剂所用原料药的供应商可能对制剂产生一定的影响，需要进行比较全面的研究工作。

化学药品变更指导原则中对变更制剂原料供应商需要研究的内容进行了规定，但不同品种剂型不同，处方工艺复杂程度不同，不能一概而论。指导原则规定的研究验证工作是最低要求，持有人应充分发挥主体责任，进行风险评估，依据评估结果开展有针对性研究。研究的目的是通过研究，确定制剂使用的原料变更后，是否对制剂安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。

1.变更的具体情况和原因

说明变更的具体情况和原因，以综述的方式描述药品的基本信息，将变更后供应商相关情况（生产许可情况、符合性检查情况，原料获批或登记情况等）做简要介绍，将变更研究及结果做简要概述。

2.提供变更前后原料药的质量标准

不同原料生产商生产工艺可能不同，质量标准也不一定完全相同，变更后原料药质量标准一般不得低于变更前质量标准。


如果变更后原料药的质量标准低于原标准，则需要慎重考虑。如果变更后原料药质量低于变更前原料，需要放宽变更前原料药内控标准，则需要按变更指导原则中变更制剂生产工艺中重大变更项下进行相应研究，然后报国家药品监督管理局审评审批。

3.对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究。

该研究需结合原料对制剂影响进行风险评估，全面考察对比原料药的各项关键质量指标（如下表），而不仅仅是质量标准中拟定的各检测指标对比检验。与制剂质量相关的关键理化性质应保持一致，变更后原料药的杂质控制应符合相关指导原则的要求。


对于变更前后原料药杂质研究， 当对比研究结果符合以下条件时，则可认为杂质谱一致：

（1）新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICH Q3A等规定的鉴定限度；

（2）已有杂质（包含立体异构体）及杂质总量均在质量标准规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；

（3）新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及ICH Q3C等的有关规定；

（4）新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICH Q3D等的有关要求。

（5）应参考ICH M7对致突变杂质进行考察，必要时进行控制。

4.对变更原料后制剂进行工艺验证。

持有人根据变更后原料药情况进行风险评估，根据评估结果及变更情形的复杂性，确定是否需要进行工艺验证，如果产品属于高风险或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证。

持有人可以针对原料药变更可能对制剂产生的影响来设计工艺验证的方案，重点关注原料的关键质量属性对制剂的质量特性的影响，比如口服固体制剂原料变更后，原料的溶解度、粒度、堆密度、晶型、杂质等变化对制剂关键工艺参数的影响，对中间体、成品关键质量属性的影响；与原料药变更相关性不大的工艺步骤可以简化或者省略验证，比如包装工艺验证等。

5.对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究。

5.1对比研究中变更前样品选择


5.2对比研究中变更后样品选择

5.2.1对比研究中变更后样品应采用商业化生产规模样品，如采用中试规模样品，应提供充分的依据。

5.2.2同品种多规格产品，若不同规格的原辅料比例基本一致，可选择某个有代表性的规格进行研究，需同时提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格均进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

5.3对比研究内容与方法选择

经过风险评估，确定原料影响制剂的哪些关键质量属性，对其进行对比研究，通过研究，确定变更原料后对制剂的安全性、有效性和质量可控性是否产生负面影响。

对于口服固体制剂，需要进行溶出曲线的对比，溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线；若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。溶出度研究应对至少三批样品进行检测。建议以BE批（可引用上市申报资料数据）或者国家药品监督管理局公布的参比制剂作为变更前样品进行对比。

对于水溶解性差的原料药制备的干混悬剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。如果原质量标准中未制订溶出度检查，可以参照同类产品自行建立溶出度检查方法，根据药物的渗透性情况进行一种或多种介质的溶出行为对比研究。杂质研究（含基因毒性杂质和元素杂质）和含量研究也必不可少。其他特性研究需结合制剂特性进行。

对比研究方法，若原检测方法适用于变更后产品，检测方法无变更，可不进行方法学确认或验证；若不适用，则需要参考相关指导原则建立新的检测方法，进行研究验证，开展对比研究。

变更前后样品的溶出曲线、关键理化性质应保持一致，杂质控制应符合相关指导原则的要求，制剂质量应保持一致。

6.对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，提供检验报告，可以自检也可以委托省所检验。对于中等变更，省局药品审评查验中心依据审查及风险原则决定是否进行现场检查及抽样检验。对于重大变更，国家局药品审评中心依据审评情况及风险原则决定是否进行现场检查及抽样检验。

若制剂检验标准发生变更，则需要考虑制剂标准变更引起的关联变更。

7.对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察。

持有人应制定稳定性考察方案，采用商业化生产规模样品进行三批变更后样品稳定性考察，如采用中试规模样品，应提供充分的依据。考察时间为3-6个月，对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，可根据研究情况酌情提供。稳定性考察方案应根据制剂特点和批准的质量标准，参考相关指导原则制订，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在申请表中备案/补充申请的内容（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

如品种为多剂量包装样品，稳定性考察方案中需加入多剂量包装产品使用中稳定性考察。

申请时提供3-6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

8.如变更前后制剂的溶出曲线、关键理化性质等存在差异，一般需考虑进行生物等效性研究，如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。此种情形应按照重大变更管理。

变更需要进行生物等效性研究的，申请人开展生物等效性试验前，应按总局制定的管理规定与技术要求于试验前30天向国家食品药品监督管理总局提交备案资料。依据为国家局发布的《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）备案范围中“已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品”。