[注册圈]—9月精选问答汇总

1、分析方法转移

Q：（文武大人）：请教，制剂生产厂家按照原料药供应商提供的质量标准做原料药的入厂检验，制剂生产厂家在入场检验之前需要补充做一些方法学验证项目证明检测方法的可行性，请问这叫方法转移还是方法确认？



A：（臭不要脸的）：方法转移给确认 就不是一个类型，方法转移代是一个项目的话  那么方法确认或者方法验证 只是项目里面的一个子项任务



Q：（文武大人）：那这应该写方法转移方案？里面包含方法验证？



A：（臭不要脸的）：方法转移应该写方案，至于采用验证还是确认，是基于风险评估来的，所以你应该问的是：API厂家的方法转移给制剂 制剂作为API入场检测方法时 需要采用确认的措施还是验证的措施。



Q：（文武大人）：那确认还是验证，是基于这个检测方法是否是法定方法来划分的吗？



A：（臭不要脸的）：基于影响来判定，转移前的差距分析，人机料环环法，检测人员能力水平  仪器设备差异  色谱柱/试剂耗材差异 用到的样品差异等，来判定是做验证还是确认，确认可以是自己制定确认方法 也可以采用验证的某一个指标或者多个指标，需要根据具体差异的内容来判定



Q：（文武大人）：但是方法确认的定义就是首次使用法定分析方法时需进行确认，那如果不是法定的还能叫方法确认吗？药典中的法定分析方法怎么理解？



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A：（臭不要脸的）：药典的方法不需要确认，药典方法是指通则方法 ，任何药品都用这种方法的时候，含量有关物质这些是自己建的方法，首次都需要全验证，含量有关物质 由于工艺 原材料不一样导致药典的方法是不具有通用性的。通则方法是指 熔点，溶解性，这种方法


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例如甲方API转移给你的时候 你需要先做差距分析，甲方的方法当时用的中试产品做的验证   给你的样品是正式生产的。甲方用的岛津仪器  你用的安捷伦仪器，甲方用的色谱柱给你用的色谱柱这些都不一样，那么你作为乙方基于风险最好做全验证，如果甲方给你的样品是同样的样品 同样的仪器 同样类型的色谱耗材 唯一差异的是场地和人员，那么你根据差距评估 可以只用做重现性 或者一部分耐用性，这个是根据实际情况要走技术的角度去分析 转移的时候具体是采用确认和验证手段。

Q：（文武大人）：确认是部分验证吗？
A：（臭不要脸的）：确认的方式可以选用验证的部分指标来做，也可以不用，可以自己设计，确认可以简单点的理解 就是不管过程只管结果 ，验证可以理解为  必须要在既定的过程下满足结果



2、研发期间持有人变更

Q：（四川-注册-夜猫子）：各位老师，请教下，研发期间持有人变更，该如何操作？



目前A产品在准备III期临床样品的阶段，A产品当时的申报单位是X（子公司，仅研发，没有生产基地），临床批件上就只有X，现在申报III期，想把申报单位变更为Y（Y是X总公司，有生产基地），而且I、II期的样品全在总公司Y的生产基地制样，请问下这种情况，要参考哪些法规啊？谢谢！



A：（深圳-注册-平平淡淡）：对于CDE来说，申报临床是X，已经批准临床，他们的审评周期已经结束，你们的变更和他们无关，不是审评几件的变更。



你们由X变为Y，属于企业中间的问题，和CDE没有关系，不需要申报。

I、II临床样品的生产只要符合GMP规范要求即可，和谁生产没有关系，但III期临床应当是申报生产的规模，最好是申报生产的企业地址。



申报NDA时，变更为Y，附上变更的文件（转让合同之类），生产现场检查在Y的基地进行，持有人是Y.



持有人只是在NDA时才出现，申报临床是申请人，承办临床是临床申办者，

A：（上海-注册-研发小白）：



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A：（京-GMP-David）：

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Q：（四川-注册-夜猫子）：各位老师，那我请教下，我现在申报三期临床，我可以用总公司的名义，直接去申报嘛？我现在已经在临床平台上修改过申请人的名称了

A：（上海-注册-研发小白）：阔以




3、注册申报

Q：（北京-注册-项目管-sunshine-173）：请问一下各位老师，注册申报必须是原辅料包材都登记备案取得登记号后才能申报吗，还是审评开始前登记备案就可以啊

A：（上海-注册-研发小白）：不是原辅包保密资料生产商直接寄给CDE的话，要在受理前有登记号，不然不受理，和制剂一起交原辅包资料也行



Q：（北京-注册-项目管-sunshine-173）：我们使用的一个包材厂家登记错了，我们申报时有登记号，然后他家头几天重新登记也取得登记号了，但我们制剂已经审评了



A：（上海-注册-研发小白）：授权书也要新开吧

Q：（北京-注册-项目管-sunshine-173）：不知道这种和cde沟通会怎么解决，资质肯定都重新开，主要是他的登记号在我们申报后三个月才取得

A：（上海-注册-研发小白）：没事 让他出说明，申请人之窗沟通交流里面传上去




4、申报资料

Q：（北京-注册-四叶草）：大家申报资料有没有双面打印的？

A：（中美双报-人药-heheng）：我们一直都是双面打印啊，单面打印多浪费纸张



Q：（北京-注册-四叶草）：您说的是全部资料还是正文啊？

A：（中美双报-人药-heheng）：全部都是双面打的，除了m1部分有些原件我们订进去的



Q：（北京-注册-四叶草）：有隔页吗？比如附件之间

A：（中美双报-人药-heheng）：没有隔页的我们就把页码编的很清楚，前面有附图和附件目录



Q：（北京-注册-四叶草）：隔页是彩色的吗？

A：（中美双报-人药-heheng）：嗯



Q：（北京-注册-四叶草）：原件那套资料都放啥原件啊

A：（中美双报-人药-heheng）：你的授权书啊专利声明啊这些不都得原件吗

A：（上海-注册-研发小白）：颜值情况表那五个附件，申请表 自查表 专利 都是另外散在外面的呀



Q：（北京-注册-四叶草）：哦对，申请表。委外报告有要求吗？

A：（上海-注册-研发小白）：我们所有委外的东西都要求起码三套原件，我们给CDE的两套基本都是原件，然后自己留一套原件




5、申报资料

Q：（北京-李胜芳）：请问各位老师，原料药的申报资料需要在登记平台上传吗？

A：（nothing）：邮寄光盘就可以



Q：（北京-李胜芳）：谢谢。纸质的申请表也不需要吗？

操作流程是：在登记平台登记原料相关信息；按照M4格式整理原料申报资料，将word版本刻录光盘邮寄CDE。是这样的吗？两者如何联系在一起呢？

A：（nothing）：邮寄光盘上会有封面显示你的申报品种的基本信息，纸质的申请表我们跟光盘一块寄了



Q：（北京-李胜芳）：资料及封面要求有文件吗

Q：（北京-李胜芳）：化学原料药受理审查指南，只有征求意见稿




6、生产许可证办理

Q：（维维）：各位老师下午好！
请问新办药品生产企业最晚需要什么时候办理药品生产许可证啊？
生产研发阶段中试产品前？生产验证批之前？还是首个产品申报生产前？
药品管理法 第四十一条　从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，取得药品生产许可证。无药品生产许可证的，不得生产药品。

药品注册管理办法 第五十条 申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药 品生产许可证。

A：（上海-注册-Ding）：我们是这样理解的：
对于将生产完全委托给CDMO的企业，要在首个产品递交NDA前办好
对于日后要自行生产的企业，要在临床批次生产前办好，因为临床批次要在符合GMP的环境下生产，不知道各位老师怎么看？

A：（Frank Wang）：@上海-注册-Ding 临床阶段都是没有工厂的，如何申请药品生产许可证，我觉得GMP条件不等同于需要具备药品生产许可证，只是需要按照GMP去管理， 但是NDA肯定是需要许可证的，不知道理解的对不对
A：（上海-注册-Ding）：这个是一定的了，生产许可证是成为MAH的必要条件。只有申请人属于境外MAH的注册代理机构时才不需要。



7、方法学验证  

Q：（豫-注册-小南）：各位老师好，咨询一个问题：做微生物限度和细菌内毒素的方法学验证，以及正常生产一批样品检验的费用大概是会有多少？

做个产品预算 但是对这方面可能产生的费用没啥概念谢谢

A：（上海-注册-研发小白）：验证5-8万 样品检测5000差不多



Q：（豫-注册-小南）： 微生物验证或细菌内毒素验证分别是5-8万吗？检验费用5000也是一个批次的一个检测项目吗？

A：（上海-注册-研发小白）：对 一批样品的微生物限度或内毒素（其实已经说高了）




8、中国药典格式

Q：（广东-RA-混血小翠花）：各位老师，中国药典格式，这两个项目是不是加粗的？检查和检查项下名称


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A：（江苏，杜）：黑体
A：（北京-注册-芳）：



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A：（上海-注册-研发小白）：

现在最新的不是这个格式了 但是要求是一样的



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Q：（nothing）：你们文档的页边距一般设置多少啊

A：（上海-注册-研发小白）：2、体例及资料整理要求：

字体：中文：宋体；英文：Times New Roman。

字号：中文：不小于小四号字，表格不小于五号字；申报资料封面加粗四号；申报资料目录小四号，脚注五号字。

英文：不小于12号字。

字体颜色：黑色。

行间距离及页边距离（保留本模板的页边距）：

行间距离：至少为单倍行距。

纵向页面：左边距不小于2.5厘米、上边距不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。

横向页面：上边距不小于2.5厘米、右边距不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。

页眉和页脚（保留本模板的页眉页脚）：文件的所有面都应包含一个具有唯一性的页眉和页脚，简要介绍文件的主题。眉信息在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。

页码格式（保留本模板的页码格式）：n/n。

打印纸张：国际标准A4型（297mm×210mm）规格、纸张重量80g。




9、注册资料   

Q：（上海-原料药-制剂研发-大白）：请问各位老师，2.1 2.2 2.3S是合并成册，还是单独成册比较好？

A：（上海-注册-研发小白）：我们是分开的 2.1 2.2 2.3都是属于各自的粒度



A：（四川-研发-笨笨熊）：@上海-注册-研发小白 制剂里么？

Q：（上海-原料药-制剂研发-大白）：原料药备案

A：（四川-研发-笨笨熊）：@上海-注册-研发小白 原料就是光盘，应该不用这样的吧



A：（上海-注册-研发小白）：那也是单独呀

Q：（深圳-生物制品-欢）：小白老师你们模块1是写一块（一个WORD）还是分开呀

A：（上海-注册-研发小白）：类似这样呀，1.1 1.2 1.3这样都是自己一册




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Q：（深圳-生物制品-欢）：好嘞，谢谢，那我们是一样的~

Q：（上海-原料药-制剂研发-大白）：@深圳-生物制品-欢 我是写了一个word。谢谢小白老师，我本来也是分开的，结果公司请了个专家，让我弄一起



A：（上海-注册-研发小白）：@上海+原料药+制剂研发+大白 我觉得模块1可以搞一起 但是其他模块要按照ectd的粒度文件分清楚,除非你整个模块2订一起




10、单独审评

Q：（俞林龙）：请问一下大家，这个原料药可以单独申评审批，不和制剂关键的话，状态也可以转为A吗？



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A：（上海-注册-小白）：



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11、药学研究资料

Q：（南京注册丽敏）：各位老师，请教下，已上市化学药品变更5.药学研究资料，这部分是按照CTD格式撰写还是按照变更资料要求去写？



A：（上海-注册-小白）：说是按照80号文，我觉得ctd最好

5.药学研究资料

按照国家药品监管部门公布的已上市化学药品药学变更等相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和文献资料，以及必要的原注册申请相关资料。

我们去年按照80号文整的 没说啥 今年药学就改成ctd了 还没报过



Q：（南京注册丽敏）：粒度文件要求按ICH M4,80号文中的概要部分按M1要求提供，按80号文格式撰写资料，适合原料药/制剂首次注册申请？有没有法规 来源呢？

A：（上海-注册-小白）：变更没明确要求 按照2020年第44号通告要求的制剂申请是M4格式有明确要求 原料药登记现在说是M4和80号都可以 但是建议M4 一致性评价有专门的资料格式120号文和2号文。



变更我记错了 是注射剂一致性评价药学是80号文

粒度文件打开ectd申报软件就看到了 就是按照1.0 1.1 2.3 3.2.S.1这样分的，对粒度文件有要求的





12、Pre-IND申报资料

Q：（）：请教老师：有Pre-IND的申报资料清单吗？

A:（上海-RA-小白）：Application Form

Cover letter

Meeting request

如果有代理机构还需要委任书，供参考





13、辅料备案

Q：（广州-RA-溪风望海潮）：请问，CDE官网辅料备案中，进口辅料中，企业名称有好几个，是把生产和代理商都放在一起了吗
A：（pengzhen）：进口辅料，通常中间的名称是生产企业，第一个名称是持证商，第二个是生产企业，第三个是国内代理或子公司。进口辅料的企业信息还会变化，申报前还是需要再到公示平台核对一下。

中间第2个一般是生产企业，但之前我也遇到公示的信息是错误的，并不是生产企业，这时建议与原厂COA上的企业核对一下，一般一致肯定就是生产企业了

Q：（广州-RA-溪风望海潮）：那我们开授权书就应该是生产厂开，子公司开的不可以？
A：（pengzhen）：子公司被授权开也可以的，但是相关的授权及关系文件要有




14、工艺验证承诺书

Q：（安徽-研发-xiao）：请问：现在原料药登记时还需要提交上市后前三批工艺验证的承诺书吗？
A：（pengzhen）：这个还是要简单承诺一下的

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Q：（安徽-研发-xiao）：这个知道是要放的，就是不确定原料现在需不需要放工艺验证的承诺书？因为之前是放了的
A：（pengzhen）：原料药工艺验证必须完成了才能申报生产呢，不需要再去放承诺书呢



15、补充申请   

Q：（北京-注册-芳）：各位老师，报质量标准变更的补充申请，需要准备核查用光盘和附件1-5吗？研制情况信息表、生产情况信息表等
A：（上海-注册-研发小白）：这个里面说是要的，我们发补没交过光盘，其他都交了


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Q：（北京-注册-芳）：我们去年报了只变更标准，没有提交，老师打电话问了，说明了只涉及到标准变更，没有做工艺验证，临床等，就没有继续要。那时候补充申请还不是M4。现在补充申请也要按M4了，附件1-5,要在资料里了

A：（上海-注册-研发小白）：现在补充申请也不是m4呀 是1-8号资料
Q：（北京-注册-芳）：哦哦，对，现在的资料3里面也要附检查资料

Q：（赵赟GavinZ）：现在补充申请或者备案是按照CTD格式吗？
A：（深圳-注册-平平淡淡）：刚确认过的答复：
补充申请变更申报资料是要按照（已上市化学药品变更事项及申报资料要求）内容整理。要求里面的;5.药学研究资料;6.药理毒理研究资料;7.临床研究资料 这几条要按CTD格式整理。

Q：（北京-注册-minilee）：CTD格式指的是80号文的，还是M4的？
A：（上海-注册-研发小白）：80号文现在只有注射剂一致性评价药学部分在用了，其他申请都是m4

Q：（北京-注册-minilee）： 您好，按照CTD资料整理，只写涉及的部分就好，不涉及的研究的项目是否还要保留？
A：（上海-注册-研发小白）：留着啊 也别写不适用 既然是补充申请（变更） 就写明白变了没有 以前啥样 现在啥样。多用表格
A：（深圳-注册-平平淡淡）：目录保持不变，没有就不适用



16、包装证明性材料   

Q:（橘子汽水）：老师们，与药品直接接触的包装系统，需要提供哪些证明性材料呢？外文证明性材料都需要进行翻译吗
A：（上海-药品注册-周小碗）：要翻译的
A：（湖北-注册-小白）：我们提供了厂家的生产许可证，营业执照，授权使用书
A：（河南-注册-果冻）：我们提供的这些内容，供参考，附上了厂家检测设备一览表




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17、临床试验   

Q：（上海-新药注册）：请问如果是国外一种改良剂型的药，国外已经上市，那么他就属于5类注册，5类的话，需要做什么临床试验呢？请问有什么文件参考吗？

A：（北京-临床-张毓年）：国外已经上市，属于5类注册，分为2种
1、国外已上市，国内未上市 口服制剂耐受（PK）+BE+验证，参考他喷他多片剂 ；注射剂 耐受（PK）+验证；

2、国外已上市，国内上市同API的其他剂型 PK+BE+验证；注射剂 PK+验证；参考 曲安奈德缓释注射混悬液；




18、包材相容性研究

Q：（成都-注册-小林）：请教一个问题，涉及到临床实验的产品，它的包材相容性研究应在什么时候开展啊？
A：（曹琛）：申报上市前做




19、临床申报

Q：（四川-注册-夜猫子）：各位老师，那我请教下，我现在申报三期临床，我可以用总公司的名义，直接去申报嘛？我现在已经在临床平台上修改过申请人的名称了
A：（上海-注册-研发小白）：阔以

A：（深圳-注册-平平淡淡）：这个问题补充一下：
      看问题描述临床批件是分期给的吗？如果用补充申请申报III期临床批件，因前面的临床批件是给子公司的，不能直接用总公司申报，要附上转让的相关协议，用总公司的名义申报III期补充申请批件，此时补充申请通知件就会下发给总公司，NDA时的持有人就是总公司，

       如果是新的大临床批件，III期临床方案和CDE沟通交流，这不是申请III期临床批件，总公司可以作为临床承办者，在申报伦理时附上转让合同，总公司就可以作为主体开展临床研究，但和CDE无关，只在NDA时，申报资料附上合，持有人变为总公司，供参考！




20 、注册申报  

Q：（北京-注册-项目管-sunshine-173）：请问一下各位老师，注册申报必须是原辅料包材都登记备案取得登记号后才能申报吗，还是审评开始前登记备案就可以啊。



A：（深圳-注册-平平淡淡）：这个问题补充一下最新要求：

       制剂申报涉及到原料关联的，需要先受理（注意：原来只要登记号，现在要受理！）原料，然后制剂才能受理。已有因此补正的案例了！





21、粒度测定法-干法系统

Q：（豫-注册-小南）：各位老师好，想咨询一下粒度测定法-干法系统，测定方法学验证仅做分散压力、进样速度和精密度可以吗？准确度是不是只在湿法系统时做？非常感谢！！

A：（上海-注册-研发小白）：可以，耐用性要做一下，分散压力的选择（压力滴定）要做

我来给你解释下为什么要做，干法是气把原料药吹进去，然后在仪器里面分散，但是气流太大，原料药会和仪器内壁碰撞，可能会把原料药打碎，所以要找一个平衡点，和湿法要研究超声时间是一个道理



22、IND申报资料   

Q：（广东-化药-小榭）：请问下，报临床要求提供新药I期相关资料，那请问３类药报临床也需要提供这些资料么？
A：（江苏-注册-张）：模块2提供参比制剂的临床综述就可以了

Q：（广东-化药-小榭）：谢谢，就是不用单独提交新药I期资料了对吧。此外，３类报临床你们会提供风险管理计划么？
A：（江苏-注册-张）：按CDE的电子刊物，抗肿瘤药物是要提交的，其他的没说，普通药物没提交这个也受理了

Q：（山东-注册-杨）：各位老师，IND阶段 3.2.R区域性信息，这个怎么理解，需要提供哪些材料吗？
A：（山东-注册研发-单）：供参考
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Q：（上海-RA-苏茜）：IND的时候已经有工艺验证了？
Q：（青岛-工艺研发-盖）：那你是哪来的依据呢？为啥这些放在了区域性里没放相应的稳定性和方法学里呢

A：（山东-注册研发-单）：没有，有的放没有的写不适用。稳定性都是图谱啊，方法学验证我们放的验证方案报告和图谱。总结性内容在正文。IND阶段没有工艺验证和可比性方案其他都有。对照品包括稳定性考察，标定内容
A：（上海-注册-贰雯）：3.2.R的要求，见生物制品申报资料要求中的附件



23、上市后变更

Q：（广东-药品注册-Janney）：各位大佬，请教个上市后变更的问题哈请问产品获批后，可以把原本是两个API的无菌混粉变更为分别买2个API、原制剂工艺前增加无菌混合吗？
A：（天津-kuanghua007）：研究上允许，但是预计是一个重大变更

A：（郭丹）：原来两个API的无菌混粉，是API厂家给你做了？
Q：（广东-药品注册-Janney）：是的呢，买回来就是无菌混粉，制剂工艺是直接灌装

A：（郭丹）：API的登记号是怎样登记的呢？是分别两个两个API的登记号么？
Q：（广东-药品注册-Janney）：现在是1个登记号，变更后是2个登记号
A：（Frank Wang）：按我理解，你这个至少是个主要变更



24、进口包材申报

Q：（广州-注册-Jim）： 进口包材申报前不用先做3批注册检验，提交检验报告吗？
A：（*）：具体资料，需要按照国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）附件2药包材登记资料要求（试行），准备与提供。




25 、一次性进口

Q：（文武大人）：上午好，请教大家，从香港公司购买原料药，需要走一次性进口吗？
A：（福州-注册-小陈）：从香港购买，全是进口的，你进来看什么用途。一般小试的研究，按化工品进，中试生产的走一次性进口。

Q：（文武大人）：中试生产，原料药的一次性进口是不是都是国家局负责，注射剂
A：（福州-注册-小陈）：上BE不？原料药有登记号不？

Q：（文武大人）：没有和有 有什么区别吗？有登记号不用走一次性进口？
A：（福州-注册-小陈）：是的。有就用登记号进口，没有要申请一次性进口批件

Q：（文武大人）：状态为I  也可以直接通关吗 不用一次性进口？
A：（福州-注册-小陈）：用登记号申请通关单

Q：（北京-注册-英翠）：用登记号申请通关 有用量限制吗。
A：（福州-注册-小陈）：前提包装与登记包装要一致，跟登记号的状态无关

Q：（文武大人）：哦哦 这样啊 谢谢，港澳台进来大陆，都算进口呗
A：（福州-注册-小陈）：香港我买过，算进口的，一样要清关

Q：（文武大人）：从香港购买原料药，香港这家公司是一个代理公司，那我办理通关的时候需要这个香港公司什么资质吗？合同，发票，需不需要这个药品经营许可证？但是听说香港没有药品经营许可证一说

A：（福州-注册-小陈）：你这有点麻烦，国内有代理商吗？
Q：（文武大人）：没有，委托别人办理。这个香港代理商需要有什么资质
A：（福州-注册-小陈）：一般，需要原产地证明，合同，形式发票，装箱单，提运单等，有托盘需提供证明,这是清关需要的。 供应商资质，资料收集是你们定的




26、申报资料

Q：（橘子汽水）：老师们，两个适应症可以交两个申请表，共用一套资料吗？
A：（pengzhen）：不同适应症，两个适应症属于一大类吗？如果是两个适应症，是不同的老师审评，应分别准备申报资料，我之前报过1个规格4个适应症，报了4套资料

Q：（橘子汽水）：老师您说的两个适应症属于一大类是什么意思？两个适应症之间是有相关性的

A：（上海-RA-郭星星）：CDE的临床部门是按治疗领域进行分组和资料审核
A：（pengzhen）：这种适应症可以写在一起，一个申请表，一套申报资料；你先让临床部门评估2个适应症是不是独立，再考虑资料能否共用。你可以去看看默示许可公示的内容参考一下。

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Q：（橘子汽水）：嗯呢 感谢老师，现在临床试验实行默许制度，但是有些医院做临床试验还是要批件才给做。
A：（pengzhen）：临床默示许可也发给申请人：临床试验批准通知书啊

A:（北京-RA-紫色心情）：两个适应症要看情况的，比如注册分类1，2，5.1类分开报是没问题的，因为1类，2类受理指南有写按不同适应症分开申报。但3类，4类就不是这样了，我们之前报的属于一个大类，咨询老师说是按两个适应症报，但受理后老师让我们两个适应症合在一起报。@橘子汽水 ，供参考，所以最后交资料之前还是向CDE确认一下比较好。



27、仿制药申报

Q：（长沙-注册-小张）：请教各位老师，国内什么情况下“新注册分类化药仿制药视同一致性评价”
A：（长沙-注册-蛋蛋）：按照新注册分类进行申请的
A：（江苏-注册-张）：六、按新注册分类后批准的仿制药和新注册分类申报批准上市的仿制药是否都视为通过一致性评价。

答：根据总局2015年第230号文规定，新注册分类实施后申报并批准上市的仿制药将是按与原研药质量和疗效一致的原则进行受理和审评审批。新注册分类实施前受理并在实施后批准的仿制药，如企业选择按原规定进行审评审批，则需在药品批准上市3年内需按照国发〔2015〕44号文件规定进行质量和疗效一致性评价。




28、工艺验证

Q：（山西-李婷）：大家好，工艺验证三批 中间穿插其他品种 这样可以吗？

A：（上海-注册-贰婷）：可以，但是清洁验证三批不可以



Q：（山西-李婷）：我做工艺验证 同步做清洁验证呢，意思就是 ，清洁验证三批中间不能穿插其他品种是吗

A：（上海-注册-贰婷）：是的，清洁验证一定要连续三批，工艺验证可以穿插其他批次





29、合成反应步骤

Q：（广东-化药-小榭）：原料合成是不是一定不能低于3步，有共价键生成只有简单的点板类过程控制而不分离中间体算不算一步？
A：（江苏-注册-张）：关于合成反应的步数，可参考CDE电子刊物，对原料药合成路线长短的一些考虑（作者：审评四部 黄晓龙，发布日期 20070704），其中提到：

国外药政管理当局在审评原料药的制备工艺资料时，均对其合成路线的长短有所要求。例如，FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般而言，合成原料药的制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。



因此，建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。



A：（长沙-注册-蛋蛋）：感觉原料药的反应步数，感觉还是应该基于风险去做评估，有的无机物或者结构简单的原料药一步就做出来了，不可能做3步的
Q：（广东-化药-小榭）：这个我看到了，目前的审评尺度也是这样的，我们公司有两个产品也都要求前延了一步。现在我比较纠结的是三步是指三步共价键么？还是算中间体控制？

A：（长沙-注册-蛋蛋）：@广东-化药-小榭老师您好，延长反应路线的话，要重新做3批验证+稳定性考察吗？
Q：（广东-化药-小榭）：我们因为是原料I关联审评中的发补，所以做的是3批验证。如果是已上市的话，能满足中等变更要求第一项，延长的工艺路线与原起始原料一致，可以按中等变更做。就一批批生产记录和稳定性研究就够了。



30、稳定性考察

Q：（四川-质量-Mario）：各位老师，口服液液体制剂持续稳定性考察需不需要倒置考察呢？上市后的持续稳定性，研究阶段已经做完相容性，浸出物考察
A：（天津注册bbm）：需要
Q：（广州-RA-溪风望海潮）：@天津注册bbm 这个有没有哪里有文件，特别想学习下，找不到具体的指导原则
A：（天津注册bbm）：药典附录稳定性指导原则


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Q：（广州-RA-溪风望海潮）：@天津注册bbm 那如果是那种安瓿瓶注射剂的包装一体都是不是就可以不做倒置的？
A：（天津注册bbm）：包材相容性需要倒置的稳定性，化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）






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