仿制药质量与疗效一致性评价流程

仿制药质量与疗效一致性评价流程



面对这个蓝白相间的特殊标识，想来大家都不陌生。2016年3月5日，国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量与疗效一致性评价的意见》，仿制药一致性评价正式启动。许多药企为了这个特殊的标识，不惜一切代价投入到这场轰轰烈烈的战斗中。从当初的迷茫困惑，困难重重，到今天的坦然面对，稳步推进，国家局、CDE、药典委等相关部门做了大量工作，发布了一系列对一致性评价有指导作用的技术文件、指导原则、通知公告等，指导和帮助企业尽快将药品通过一致性评价。

目前来看，我国仿制药一致性评价工作进展顺利。国家药品监管部门已发布多批仿制药参比制剂目录。2019年以前以口服固体制剂为主，2020年注射剂仿制药一致性评价工作正式启动，一致性评价进入常态化和制度化。

为了进一步推进一致性评价，根据规定，在药品一致性评价的基础上，仿制药才能进入国家组织药品集中采购。而通过一致性评价的仿制药品种将优先纳入《国家基本药物目录》，未通过一致性评价的仿制药品种将逐步调出目录。

截至目前，国家药品监督管理局药品审评中心-信息公开-通过一致性评价信息中更新到940条通过受理号。共有260个品种，355家企业通过一致性评价。

国家实行药品集中带量采购以来，共有229个品种被纳入集采名单。从数据来看，批号数量超过3个的品种有80%被纳入集采名单，批号超过10个的更是达到100%的比例。随着集采的推进，仿制药企业所面临的挑战愈演愈烈。为了在愈演愈烈的竞争中占有一席之地，尽快的通过一致性评价是不二的选择。

时隔6年，随着一致性评价的不断推进和成熟，各项法律法规不断完善，一致性评价流程也发生了一些变化。为了让各位同仁对仿制药一致性评价程序一目了然，快速掌握，参照新《药品注册管理办法》及一致性评价相关法规，结合自身从业经历，梳理了药品上市许可流程图供各位同仁参考。



同时整理了一致性评价中大家关注比较多的问题解答供大家参考，以助各位同仁在一致性评价过程中弯道超车。

1.BE豁免申请的资料要求？答：按照《人体生物等效性试验豁免指导原则》执行。
2.豁免BE的品种，是否需要进行药学研究？答：申请一致性评价的品种，BE是否豁免均需进行药学研究
3.对于“三改”品种，如何选择参比制剂？答：企业可依据《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》等技术指南进行研究和评估，选择参比制剂。对289目录内的品种，可参考一致办发布的《289目录品种参比制剂基本情况表》。
4.对已公布的参比制剂存疑的品种，如何开展研究？答：企业应根据总局2017年第100号公告及《已发布参比制剂有关事宜说明》等对参比制剂的要求，选择合适的参比制剂。对已公布的参比制剂存疑的，企业可向食药监总局药品审评中心提出异议并说明理由，食药监总局组织召开专家论证会，由存疑企业准备资料并进行现场答辩，药审中心技术审评人员会同相关专家研究讨论，确定能否采纳企业所提意见。结果向社会公开。
5.不同持证商供应的，同一生产商生产的药品，可否视为等同？答：根据总局《已发布参比制剂有关事宜说明》第一条：同一总公司下的不同持证商（仅限欧美日企业）供应的，同一生产厂商生产的产品，可视为等同。
6.参比制剂为原研进口产品，但是市场上找不到，是否可以选择同一生产商，不同持证商在其他国家上市的同品规原研产品？ 答：根据总局《已发布参比制剂有关事宜说明》第二条：“非同一总公司下的不同持证商供应的，同一生产厂商生产的产品，如能提供适宜证据证明不同持证商产品的处方、生产工艺和产品质量相同，可视为等同。”
7.在已公布的参比制剂在指定的上市国（仅限欧美日企业）说明书中存在多个生产商的，如何确定参比制剂？答：在已公布的参比制剂（仅限欧美日企业）的说明书中存在多个生产商的，说明书中各生产商的产品可视为等同。
8.缓控释制剂的参比制剂如何选择？答：缓控释制剂可能涉及不同的释放机理及处方工艺，同一品种可能存在多个参比制剂，一致办在遴选时将仅针对企业已备案或申报的参比制剂，经专家委员会审评通过后发布；若已发布的参比制剂不适合企业产品，企业可再行备案或申报，一致办经调研讨论后，将再次提交专家委员会审核，通过后增补参比制剂。
9.原研未进口，但在国外多个国家上市，在参比制剂遴选时的考虑因素有哪些？答：在不同国家上市的原研药品其持证商、说明书、处方工艺等均可能存在差异，需考虑包括说明书的适应症和用法用量、处方工艺、可及性、规格适用性、是否为原研原产地等因素，并参考品种的企业遴选申请情况，综合考虑后选择。
10.“通过一致性评价”标识的图样、颜色、字体是否可以进行自行调整？答：不可以。通过一致性评价的品种可以使用“通过一致性评价”标识，标识的图样、颜色、字体应当与100号公告以及相关通知相一致，不得擅自修改。
11.脑胶质瘤患者的BE试验入组困难，其BE试验是否可在多中心开展？答： 当受试者招募困难且确实影响BE试验开展时，同一BE研究可以在多中心开展，但在试验设计和数据分析时应注意统计学相关问题如随机化方法和中心效应等，应根据试验质量、数据管理和统计学等相关指导原则，严格保证不同中心间的试验质量控制，以保证在不同中心获得的数据均衡、同质、具有可比性。
12．是否可以采用不同批次的试验药物开展BE试验？答：通常情况下BE研究中同一个试验应使用同一生产批次的试验药品。
13.在没有处方工艺变更的情况下，是否需要讨论处方工艺的差异。答：即使现行的处方工艺已经进行了一段时间的生产，仍建议能够进行参比制剂处方分析，并根据相应的差异，进行合理的风险分析，进行有针对性的研究。
14.一致性评价批量是否要商业批批量？答：一致性评价的品种均已获得批准上市生产，对于正常生产的产品，建议直接采用正常生产批次规模的产品进行BE研究和注册申报，可以有效避免后续批量衔接研究的难度。
批量的要求可以参考《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求(试行)》，同时应该充分考虑原工艺处方的生产规模以及商业化生产的生产线的生产能力，不建议为了控制成本选择过小的批量，如果BE批次和最终产业化批次差异过大，可能因此带来重新BE的风险。
15.如何制定一致性评价所用原料药内控标准？答：部分原料药获批的时间较早，其质量控制的要求与现行的要求存在较大的差距，如有关物质控制达不到最新标准的要求等，此时应结合现行的要求首先进行原料药内控标准的提高，方可用于制剂的生产。   
16.是否所有原料药的粒度都需要控制？答：无论原料药BCS分类如何，粒度作为影响产品的质量的因素之一，均应该进行必要的评估和论证。对于研究显示粒度可能影响溶出的，特别是难溶性的药物，还应该考虑细化粒度控制，将粒度分布的指标列入内控范围以内。如果存在微粉化工艺，建议将微粉化步骤列入关键工艺参数。如果是原料药供应商已经将原料按要求粉碎，制剂厂家直接使用，此时粒度分布的指标还是应该明确的显示在资料中，如果原料在使用前不再进行处理，还应该关注原料药放置过程中粒度的稳定性。
17.一致性评价品种内包材是否需要与参比制剂保持一致答：内包材是保证产品有效期内稳定性的重要组成部分，但各国对于包材的使用均有其偏好性，比如美国使用高密度聚乙烯瓶较多，欧洲和日本使用泡罩包装较多。国内部分已上市品种的内包材与参比制剂存在差异，在一致性评价过程中，应充分研究不同内包材对于该品种稳定性的影响，保证有效期内产品合格。    对于上市销量较好、需长期服用的产品，包装规格和包装形式已受到患者认同，在一致性评价过程中，虽然和原研不一致，但在保证有效期产品质量的前提下，可以考虑不再换包装规格和包装形式，以满足患者的顺应性。

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