【注册圈】交流群问答集锦(11.08-11.12)

1、 制剂品种清单

Q：（宁波-注册-小月）：请教个问题，CDE或者NMPA会定期发布获批和不予批准的制剂品种清单吗？在哪里查？

A：（西安-研发QA-Sunny）：国家药品监督管理局政务服务门户  目前NMPA官网也就这块可以查


2 、申报资料格式
Q：（南京-RA-zhth）：各位老师请教下，大家申报资料里的页眉和页脚怎么设计，一般放哪些内容呢？



A：（杭州注册-Effy）：我公司的页眉一般，是哪类申请+申请药名称+模块


Q：（南京-RA-zhth）：好的，谢谢！





3 、生产批量
Q：（北京-注册-Cano）：请教各位老师一个问题：一个产品能否同时拥有2个生产批量呢？

A：（北京-注册-wolflee）：批量不是个范围吗？



Q：（北京-注册-Cano）：您说的这个范围，是不是实际生产出来，是个范围？我理解的是商业批量就是拟定一个值，例如120万片，当然实际生产出来就不是这个数

A：（踏雪无痕）：理论上批量注册时候是个范围，但是这个范围需要数据支持，实操中很多公司很难实现多种批量的工艺验证，所以一般实际是固定一个批量



Q：（北京-注册-Cano）：嗯嗯，好的，也就是说我们可以拟定2个批量，然后都经过验证 就是允许的

A：（北京-PM/RA-Frank）：换个角度思考，假定你现在已经上市，想增加一个批量，已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）上，是没有这类途径的，只有变更没有新增，可以看出，即使微小变更，虽然可以年报，但都是要验证的，



从这个思路看，你所设想的2种以上的批量，随时切换，是很不现实的考虑，我认为这是在给CDE出难题。从企业角度上讲，也实在想不出有什么理由非要这么干

。

Q：（北京-注册-Cano）：对，确实关注到变更里，只有变大变小，没有新增。但是又觉得从理论上只要经过验证，还是可以实现同时存在的

A：（北京-注册-wolflee）：我们注射液是批量范围，如600-1200L，



Q：（北京-注册-Cano）：嗯嗯，谢谢，那就是工艺验证时，600-1200L一同验证了

A：（北京-注册-wolflee）：对



4 、参比制剂
Q：（HN RA Henry）：各位老师，请教一下如何理解120号文9.3项下的参比制剂批次要求（详见上面截图），实际上各位老师有没有只提交1批或者2批参比制剂数据获批的实操经历呢（法规说法上很含糊，有种欲擒故纵的感觉，哎~）？



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A：（山东-药品注册-Monica）：有提交一批的，参比购回检测、效期前（到效期）检测，自制的长期数据跟参比近效期的数据对比，但是一定要研究到位，理由充分，不是因为贵而不舍得买。譬如像英国（现阶段）与疫情有关的药，禁止出口，实在买不到多批参比



Q：（HN RA Henry）：感谢老师的指点！正常情况下，应该还是提交三批参比的研究数据吧？提交少于3批参比的数据，需不需要时限和CDE沟通，征得同意呢？

A：（山东-药品注册-Monica）：正常情况至少3批，口服固体等复杂剂型，我了解的有的企业买了小10批的都有。CDE这个不会给你明确答复，研究分析到位，数据对比到位，资料写到位，不是那个企业都能做好的



5 、制剂申报资料
Q：（上海+原料药+制剂研发+大白）：请问，提交制剂上市申请，也要提交光盘版资料吗？光盘版资料是不是必须是word版，还是PDF版也可以？

A：（北京-分析-闻弦歌）：原料word版，制剂PDF版



A：（广东-注册-wei）：按10号文受理指南，我公司境外生产的药品上市申请都没有提交光盘，几个品种发补时也没有要求重新提交。不过境内生产的，我们都提交了电子光盘，PDF版本的



A：（上海-注册-研发小白）： 制剂要受理后5天（其实也没强制）寄全套申报资料的PDF版（含正文和附件、附图） ＋2套纸版检查用表（附件1-5）



6 、原料药申报
Q：（北京注册sara）：请教一下各位老师，原料药是否不能走MAH，必须由生产企业做申报？

A：（长沙-注册-蛋蛋）：原料药只能由生产企业申报



A：（注册）：单独申报的话，是的。与制剂一起申报的话，是由制剂厂家来申报的。之前听过一个课程，说原料药没有持有人一说。但是还是要做好，官网不发的准备啊，万一不发就完了啊



7、预BE备案
Q：（emily）：各位大神，请教个问题，现在预BE要登记备案吗？若需要需要提交稳定性数据吗？还是只要COA就好

A：（注册）：预BE要备案呢，前段时间看了一个文，一致性评价貌似只提交COA，仿制要提交3个月稳定性数据。



A：（广州—API—Shirley）：在中国做预BE要备案

Q：（emily）：稳定性3个月是正式BE备案的要求，对于预BE也是需要的吗？

A：（注册）：




Q：（RA-上海）：预BE试验按照BE试验备案，是预BE做个备案，BE做个备案，还是说只需要预BE的备案就好了

A：（注册）：肯定是分开的



8、API申报
Q：（广州-药注册-农）：各位老师请教一个问题，一个API同时想报无菌原料药和非无菌原料药，这种申报的时候怎么报，可以按照两个品种报吗？

A:（长沙-注册-蛋蛋）：应该可以，你这两个产品工艺都不一样

Q：（广州-药注册-农）：就是多一步除菌，前面工艺一样

A：（苏州-RA-Aris）：不建议报非无菌的。生产地址一样，两个可能只会受理一个。我们之前报了一个项目，已经有一个受理号了，又报了工艺和质量标准都不一样的，折腾了半年才受理



A：（HYW）：如果只是是多一步除菌，为啥不只报一个非无菌的，制剂需要的时候，给它多处理一步。 对原料不熟  瞎说的瞎说的  有错指正

A:（长沙-注册-蛋蛋）：无菌应该是考虑到制剂厂家的需求，有的粉针剂，制剂批下来的工艺就是直接无菌分装的。

A：（HYW）：那种无菌 应该是需要在无菌生产线上的吧

A:（长沙-注册-蛋蛋）：是的



A：（HYW）：想知道 他说的除菌和非无菌的原料药 确实只多一步过滤吗？

A:（长沙-注册-蛋蛋）：肯定不止啊，无菌段的生产设备、生产环境肯定不一样，包装材料也不一样



A：（苏州-RA-Aris）：现在对一个原料药报两个，CDE还没有放开。除非你原料药放到制剂资料里，那样后期原料药单独变更不好弄，因为原料药没受理号

A：（HYW）：那我觉得，不如根据市场情况+产品特点，就保留一条产线，报一个受理号好了，或者  两家子公司 各生产一个工艺，各报一个受理号

A：（苏州-RA-Aris）：原料药看你生产地址，子公司没法报的

A：（HYW）：两家子公司  不同的生产地址。只要家大业大

A：（苏州-RA-Aris）：可以，两个成本有点高

A:（长沙-注册-蛋蛋）：老板评估之后还是决定先报一个，要不然还得先分个子公司出来



A：（HYW）：哎 还是觉得 选择利润最高的搞一条就行，哈哈哈。不过你们这个最后还是受理了吗？ 现在是同一个生产地址，同一个原料，两个受理号？

A：（苏州-RA-Aris）：就是说明在这条道上停不下来了，哪个都舍不掉

Q：（广州-药注册-农）：是的，是这个情况。确实也是制剂需求不同所以做了无菌和非无菌



A:（长沙-注册-蛋蛋）：不能从市场需求上说明吗？可能会增加一个制剂的剂型。我觉得无菌和非无菌主要是制剂剂型的要求吧。



A：（苏州-RA-Aris）：简单的无菌和非无菌，说服力不大，你又不给审评老师加鸡腿，目前审评资源还是不充足的.只是反应设备多了一步物理的操作，化学反应路线上没有啥变化.而且明文规定了相同原理择优申报



9、质量标准制定
Q:（长沙-注册-蛋蛋）：各位老师，请教一个问题，国内未上市，国内外药典都未收载的，文献报道都很少的原料药，一般质量标准制定依据怎么写？根据自研品的实际情况写吗？



A：（苏州-RA-Aris）：自己研究数据结合指导原则写呗。结合质量标准中杂质研究及控制的具体，小试杂质掺杂实验，中试及以上样品实际检测情况。这个质量标准依据很考验一个项目。



10、样品生产
Q：（小辉-南京-注册）  ：请教各位一个问题，临床阶段的样品能不能分段生产？比如制粒外包给CRO公司做，压片自己工厂做。



A：（长春-研发-melon）：没有法规说不能，也没有法规说可以，能不能还是要自己评估，想做就拿出说服CDE能的理由。国内很多上市产品，是从国外将颗粒运到国内压片或分装的，说明这种方式是存在的



A辽宁-项目管理-袁继博)：法规这块还真不太确定，但通常不会这样干，因为临床阶段的样品已经只是GMP Like了，都不要gmp，中试设备干也是接受的，也就没有这个必要性了啊



A：（长春-研发-melon）：因为临床阶段的样品已经只是GMP Like了，都不要gmp，中试设备干也是接受的。这个观点个人赞同，但还是有相当多的企业不敢这么干的



A:(辽宁-项目管理-袁继博)：谢谢这位老师补充，即使用中试设备，环境和体系也是硬性要求，不能放松，希望不要误导大家哈



11 、一致性评价
Q：（北京-RA～）：请教各位老师，一致性评价是不需要经过NMPA最后批准，由CDE直接行政审批的是吗？

A：（重庆 注册  zcm）：所有的补充申请都是CDE批准，不需要送注册司发件，都是CDE直接发批件



Q：（北京-RA～）：仿4的，呈送NMPA，意思是CDE已有审批结论，待NMPA给予最终批准吗？

A：（重庆 注册  zcm）：对的



12、 申报分类
Q：（湖南-RA-正在巡山的小钻风）：各位老师，在研的一个仿制药品种，小规格的未进口，大规格的进口了，按照临床指导原则BE是做小免大的，同时申报两个规格，这样我们按照3类还是4类来报呢？



A：（北京  注册  Alice）：你如果申报3类，你应该是要做临床；如果你申报4类，你是要做BE。前提条件原研大小规格是否是处方相似，如是，个人觉得你应该是申报4类，只需做BE，如果做BE你参考的指南应该是“附件3-以药动学参数为终点评价指标的指导原则”，其中说的很清晰“制剂处方比例相似”的用大规格可以豁免小规格（豁免：1）试验规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。）。



Q：（湖南-RA-正在巡山的小钻风）：大小规格处方等比，现在是准备只做一个BE

A：（浙江-注册-秋秋）：4类



13 、人用药与兽用药生产
Q：（长沙+原料药注册+钙铁锌）：请问各位老师，人用药与兽用药有没有明确的法规规定不可以共线，还是说可以有条件共线

A：（浙江-注册-秋秋）：不可以



Q：（长沙+原料药注册+钙铁锌）：有明确的法规吗？

A：（浙江-注册-秋秋）：

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14 、临床试验的申办者变更
Q：（江苏注册-绯）：各位老师，请教一个问题哈，临床试验的申办者发生变更的话，需要走哪些流程或者说需要做哪些工作？



A：从临床试验的角度来讲，如果变更名称发生在临床试验期间，申办方要与临床研究机构沟通款怎么付，发票的抬头怎么开，以后出分中心小结表和总结报告的名称写谁，怎么盖章，临床试验登记那也得变更申办方，如果是外包CRO,他们应该很清楚流程，如果是发生在临床试验之前  在机构立项的时候 根据机构要求，可能写说明就行



A：（北京-生物-明霞）：看机构要求，一般如果只变更名称，且变更不影响药品质量，给伦理备个案就行，或者走个修正案



15、 原料药厂家要求
Q：（广东～药品注册～最爱胡歌）：各位老师，早上好请问备案的原料买不到，只能买不备案的原料，对原料药厂家要有什么强制要求吗？



A：（山东-药品注册-Monica）：没备案有两种方式：1，原料厂家备案，关联审评；2原料厂家尽可能提供详细的资料给制剂厂家，制剂申报将原料作为eCTD资料的一部分,一起申报



16 、A证与C证
Q：（北京—RA—大卫）：各位老师好，请教下：一个生产企业是否可以既是上市许可持有人又是受托生产企业？有没有这种情形存在？即该生产企业既有自行研发申报获批的产品又接受其他企业的委托生产？



A：（南京注册-李）：可以的，A证加C证



17、申报资料目录
Q：（上海-RA-苏茜）：请教下大家，关于申报资料目录，我们之前打的时候没有写具体的袋次，我看这个模板里有袋次，这个信息一般是装袋的时候才知道，而且会根据装袋情况调整，那么提前装订进去资料的话，这个袋次大家都怎么准确的提前填写？

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A：（广东+法规与药政策略+离理荣）：预估呀，一袋装哪几本，根据页数和内容预估

A：（长沙-注册-蛋蛋）：也可以一套资料装袋完了再把目录确定下来，反正这个目录是单页放的，不用夹在哪个资料里面



Q：（上海-RA-苏茜）：我们原来装的时候都很随意，这里3本太多了，可能就临时调整为2本，所以我觉得在装订成册之前怎么准确呢？这个不需要装订到一本本的资料里，比如1.1的位置？单独的一页放在成本的资料最前面？

A：（广东+法规与药政策略+离理荣）：我们要的，都是预估，根据页数和内容。1.1 目录那里要放，还有一个申报资料项目目录也需要单独打印



Q：（上海-RA-苏茜）：所以1.1放一个目录，每一本子前面放一个目录对吧

A：（广东+法规与药政策略+离理荣）：是的

Q：（上海-RA-苏茜）：我们之前有一个软件做paper submission，这就很清楚。我知道有的公司是最后手写上去的



A：（广东+法规与药政策略+离理荣）：这个软件主要用来计算啥呢？

Q：（上海-RA-苏茜）：根据页数去分册，插入slip sheet，tab，TOC，Cover page，最后直接就可以打印出来成品，

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还有这个，研究机构这一块的信息不需要体现吧？IND

A：（上海-RA-冯新宇）：这个是有委外机构时候用的，非临床研究或者药学部分如果是委外的，需要体现研究机构的



Q：（上海-RA-苏茜）：所以如果没有，就直接删掉？

A：（山东-RA-微笑）:不可以删掉,写上不适用，说明理由即可

A：（上海-RA-冯新宇）：我们只有目录是删掉的



18、注册检验
Q：（北京-注册-ww）：请问下各位老师：如果我们一个品种已经进行了注册检验，但是在后期质量标准核准的时候老师要求有关增加了几个已知杂质的控制，那么这种情况下有关物质还需要再次进行注册检验吗？

A：（宁波-注册-小月）：正常只做发生变更的这些项目就好了。具体要看你们省所的意见



Q：（北京-注册-ww）：有几个杂质我们研究了但未定入质量标准中，所以省所复核的标准中的有关是不涉及这几个杂质，但后期CDE在核准的事宜又要求加入，您的意思是这种情况下这些变更的还需要再次进行注册检验吗？

A：（宁波-注册-小月）：对啊，注册检验包括两个目的，一个是检验自研样品，一个是注册标准复核。你产品质量虽然没变化，但是CDE让你把几个杂质作为特定杂质控制，说明你注册标准变了呀。那这部分的注册标准复核肯定要做啊。当然如果说，CDE相信企业提供的检验数据，那可能也不用再做注册检验。这个具体看CDE要求。注册检验这个操作，其实就是CDE委托他更信任的各地省所去做检验，从而进一步佐证企业自己检验的结果是可信的。



A:（RA-郭星星）：可是他如果不去复核，CDE可以说他们没完成流程，直接不批

A：（宁波-注册-小月）：对的，所以极大地可能是要做的。如果CDE没主动说，那企业主动去问下，但是不要擅自认为这种情况不用再次做注册检验。



Q：（北京-注册-ww）：嗯，因为我们发补的时候要求进行注册检验了，所以不能再有第二次发补了吧，那如果第二次复核的话是审评直接暂停吗？

A：（宁波-注册-小月）：正式的二次发补一般不会有，但是打个电话让你补充点啥，还是有可能的。



19、注册检验
Q:(京-RA):请教一下大家，如果是适应症从成人扩展至婴儿的补充申请，是不是不用做药检了？



A：（宁波-注册-小月）：药品注册检验要看你的注册标准和工艺什么的是不是完全一样,如果工艺没变更，质量标准没变化，只是适应症的话，我觉得不用重复做注册检验



A:（RA-郭星星）：补充申请的注册检验是根据评审需求发的，而且一般是药学部分发出来。适应症是临床部门审吧，不太可能给你发检验



20、IND申报
Q：（上海-RA-齐）：请教各位老师一个细胞治疗领域问题，在IND申报阶段，研究药效用的肿瘤靶细胞必须与肿瘤杀伤放行检项里用到的靶细胞一致吗？



A：（北京-生物药-神仙鱼）：研究体外药效的靶细胞种类应该大于放行检中的种类，要根据适应症至少两种吧



21、发补时限
Q:(丛铭均-注册-北京)：请教大家一个问题哈，上市后合并变更的品种，如果合规要求进行注册检验，审评首轮发补大概多久能发给申请人？80d?还是200d?还是更短的时间？



A：（进思）：80 如是仿制药原则上不进行二补



22、注册分类
Q：（南京-注册-小e）：各位老师 想请教个问题啊，如果我们在注册申报的时候，选择的一个参比是未进口原研，申报注册3类，但是当我申报完以后 国家发布了参比目录，国内进口原研，那我们的化学药品注册分类是不是得改?

A：（江西-注册-Tim）：你们申报的品种参比制剂未进口，申报资料递交后，国家发布的参比制剂目录里又有你们申报品种的参比制剂，那就不需要修改注册分类，以你们申报的时间，划分药品注册分类



A：（天津注册bbm）：注册分类跟参比目录没有关系。如果原研在国内上市即为4类，如果没有在国内进口上市即为3类。

Q：（南京-注册-小e）： 比如一个参比目录里的规格是1ml:25mg  然后又出了一个国内上市原研 10ml:0.25g. 老师问我们是按3类还是4类吧， 不应该就是3类吗

A：（天津注册bbm）：我觉得如果是1ml的规格就是3类，如果是10ml的规格就是4类



Q：（南京-注册-小e）： 我们申报的是1ml的 我们选的3类，但是老师给我们打电话了，  而且我们选的参比也是1ml为进口原研啊

A:（江苏-注册-宗）：应该是4类，我记得群里之前有个老师说过，3类和4类是按照品种来的

从科学性和合理性上来讲，如果是同一个适应症、用法用量也一样，仅仅是规格不一样，那按照4类报是比较科学的，所以你听审评老师的建议就行了呀



23、持有人名字变更
Q：（福建-化药-shufang）：请问各位老师，仅持有人名字变更，其他的如生产场地，批量等均不变更的持有人变更，需要多长时间可以变更完成？



A：（RA-郭星星）：5日受理，20工作日处理，5日批件待领取，2天快递



24、模块一撰写
Q：（）：各位老师，请问模块1中，1.3.1说明书部分，我们是申请注册上市，那是不是1.3.1.1研究药物说明书及修订说明就可以直接忽略了，只放上1.3.1.2上市药品说明书及修订说明就好了呢？还是要给1.3.1.1研究药物说明书及修订说明一个项目封面+不适用说明页？



A：（江苏-注册-Jane）：1.3.1.1写个不适用就可以了。

A：（南京-注册-小e）：1.3 是按照一个模块放的，1.3.1.1写不适用



25、中美双报
Q：（Orange）：老师们，中美双报的项目，动物实验是美国做的，在中国报的话试验需要重新做吗？还是翻译成中文就行



A：（）：不用重新做，翻译就好，安评试验机构有GLP资质



26、化药3类仿制申报
Q：（豫小南）：大家好，准备做一个化药3类仿制：

原料药供应商（国外进口分包装）内控标准中性状结晶性（偏光显微镜法）、有关物质（内标法）、残留溶剂（气相+滴定法）、含量测定（滴定法）；

我们做的内控标准中性状结晶性（目视法）、有关物质（加校正因子的自身对照法、）残留溶剂（气相+滴定法）、含量测定（液相法）；这样做的内控行不行啊？总觉得没有供应商的标准控制严格；供应商是部分溶剂做的气相，一个溶剂（冰醋酸）做的滴定，我觉得是不是都应该用气相法呢？冰醋酸滴定的话，结果测出来的应该是总酸值



A：（上海-注册-研发小白）：1.晶型用显微镜是啥可接受标准，有没有特地要求

2.有关物质用内标比较少见，你可以比较一下与加校正因子的区别

3.含量用液相可以，不能说你的内控就没他严



Q：（豫小南）：冰醋酸是原料药最后一步用到的溶剂，用滴定控制也可以哈，只要过验证就行吗？

A：（上海-注册-研发小白）：最后一步用冰醋酸做溶剂？

Q：（豫小南）：是的，第三步粗品加冰醋酸成盐的步骤

A：（上海-注册-研发小白）：那你咋滴？

A：（江苏，杜）：验证通过即可，有关物质的定量法也是。



Q：（豫小南）：API供应商是滴定法（单列的冰醋酸残留检查项）

A：（江苏，杜）：制剂是什么剂型，结晶性是否有影响？

Q：（豫小南）：制剂是个外用溶液，结晶性应该没啥影响的

A：（上海-注册-研发小白）：谁说哒？可能会影响工艺参数



27、补充资料
Q：（四川-注册-夜猫子）：各位老师，请教下，产品在申报上市，药审受理以后，一般情况下，会发出几次书面补充申请的通知呢？有无法规依据，谢谢！

A:（合肥-研发-L）：

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《药品审评中心补充资料工作程序（试行）》

A：（广东-注册-wei）：补正没有规定多少次，我们有好几个品种都收到二次补正。但书面发补只能一次，审评中心补充资料工作程序规定的


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