一文读懂药品注册中对照品、标准品、参考品这些事

书籍就像大海，眼望去无穷无尽。使人眼花缭乱，头晕目眩。可当你静下心来，安静地坐下品味它时，你会发现不一样的一面。本文给大家梳理了“对照品”、“参考品”、“标准物质”等一些相近的概念的区分方法，一起静下心来探索其中的奥秘吧~

从药品注册的角度来讲，无论是新药、仿制药，或是中药、化药、生物制品，都离不开标准物质的使用。然而许多注册人员甚至是一些新入行的研发、质量人员往往不能够正确区分“对照品”、“参考品”、“标准物质”等一些相近的概念，而一些文献对“对照品”概念的混用，也给参阅人员造成一定的误区，另外中国药典对于不同类别药品的标准物质的定义又有细微的差别，标准物质的混淆对药品研发和注册造成不良的影响。

随着我国正式成为ICH（（国际协调理事会）的成员国，近年来对《中华人民共和国药品管理办法》、《药品注册管理办法》、《中国药典》等相关法规及指导原则的修订和更新，无论是从法律规范层面还是技术要求层面都对标准物质的使用有了更高的要求，以下从注册的角度对标准品的分类及技术要求做了分类整理：


01标准物质的分类




1.1参照2020版中国药典对标准物质进行如下分类：














1.2参照ICH标准物质的分类





02 注册申报中的资料要求




2.1 化学药品

一般要求：所用的对照品或标准品应具有合法来源及来源证明，若为工作对照品，应有完整的标化记录，并在效期内使用，具体要求如下：




结构确证若用到对照品，应说明所用对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。详细要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。

• 药典对照品：提供购买的证明资料、样品照片、标签复印件，并明确来源、批号、纯度等信息。
  
• 外购对照品或者自制对照品：提供相应的来源证明材料（或制备工艺、检验报告）、结构确证资料、质量标准、含量和纯度标定过程等。
  
  

2.2 中药

• 在“药学主要研究结果总结-质量标准”中简述对照品来源；
  
• 在“质量标准”中提供药品标准物质及有关资料。对于药品研制过程中使用的对照品，应说明其来源并提供说明书和批号。对于非法定来源的对照品，申请临床试验时，应说明是否按照相关技术要求进行研究，提供相关研究资料；申请上市许可时，应说明非法定来源的对照品是否经法定部门进行标定，提供相关证明性文件。境外生产药品提供的质量标准的中文本须按照中国国家药品标准或药品注册标准的格式整理报送。
  
• 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如使用法定的对照品，应说明对照品来源、纯度及批号对于中药配方颗粒，在标准制定应使用国家法定部门认可的对照物质（包括对照品、对照提取物和对照药材）。若使用的对照物质是自行研制的，应按照相关要求报送相应的对照物质研究资料和对照物质实物样品。
  
  

2.3生物制品

2.3.1 治疗用生物制品

一般要求：提供质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定,如果非1类新生物制品需提供与国内外已上市销售的同类产品比较的资料质量研究的相关图谱应清晰、完整，结构确证的相关图谱应加盖公章。










2.3.2 预防用生物制品

• 要求在研发阶段建立疫苗的质控标准和参考品，说明分析方法所用对照品（被测药物、代谢物、内标物）的纯度和来源；例如生物学活性是通过与参考品的比较而获得的活性单位。研究中使用的参考品应该是经过标准化的物质。
  
• 应在研发阶段考虑研究、建立稳定工艺后的疫苗抗原参考品，以及疫苗效力、免疫原性检测的标准品或参考品。对于目前热度较高的MRNA疫苗指导原则中明确指出“在申报临床阶段应提供建立的参考品或对照品（包括用于核酸含量、纯度和生物活性，包括全序列测定）来源、制备、检定结果、标定过程及稳定性研究（定期复检）等方面的初步研究资料。”
  
  

对于生物制品国家生物标准品及生物参考品的制备与标定应符合“生物制品国家标准物质制备和标定”要求。




03CTD格式对于对照品的要求







对于国家局公告中应按CTD格式注册申报的品种，还应参照《人用药品注册通用技术文档-M4》及《化学药品新注册分类申报资料要求》、《生物制品注册分类及申报资料要求》等相关要求，将涉及到标准物质的信息列到相应的模块中：











需要说明的是如适用，在3.2.S.5中涉及的对照品可在3.2.P.6 中交叉引用。所有其他对照品的信息均应纳入3.2.P.6中。




从现场核查的角度来讲，无论是分析方法开发及验证中、实际样品检测中还是稳定性研究中所用的标准物质都应具有合法来源证明（发票、订购合同或赠与证明等），并且应与申报资料具有一致性（来源、批号、规格）。如为工作对照品，应有完整的标化记录，且保证在效期内使用；应有与实际使用的记录相吻合的标准物质的接收、发放、使用记录或凭证（台账）；对标准物质的贮藏条件应于说明书保持一致。同时要保留标准物质的包装（瓶、盒）和标签，这也是一些研发型企业容易忽视的问题。




以上是从注册人员的角度对标准物质的要求整理，如有不足之处，还请同行不吝赐教。




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