欧盟CTA申请法规及流程浅析

一、欧盟临床试验申请法规

欧盟的临床试验申请称为CTA（Clinical Trial Application）。2001年4月4日，欧盟颁布第一部完整的人用药品临床试验相关法规Clinical Trials Directive 2001/20/EC（简称CTD）。2014年4月16日，人用药品临床试验法规Clinical Trials Regulation (EU) No 536/2014（简称CTR），并取代Directive 2001/20/EC用于临床试验监管。CTR将于2022年1月31日，伴随着欧盟临床试验申请门户网站和数据库CTIS（Clinical Trials Information System）的正式上线而全面生效。从此，欧盟的临床试验开展方式将发生变化。

（EU）No 536/2014根据临床研究目的，将CTA分为三类：1）用于支持药品上市申请的临床研究；2）上市后临床研究；3）研究者发起的科研性临床研究。新法规规定CTA申请须同时经过科学和伦理审查后方可实施临床试验，对审批时限也进行明确规定，即申请的正常审评时限为：初次申请60天，生物制品及先进疗法药物比其他药品临床试验申请额外延长50天；正常审评最长审批时限为105天，若为生物制品或先进性疗法则为156天。

CTR的主要特点体现在监管理念的提高，以及申请程序的简化：通过专门的网站（CTIS）提交CTA申请、提交一套申报资料、设立一体化的审评程序、协调临床试验的审批流程（最长时限），成员国内部和成员国之间密切协调，支持开展多国试验（包括目前申请较少的国家），最大限度地减少国家级别的监管自主权，提高临床试验过程及结果的透明度，确保生成可靠且稳健的高水平科学数据，并确保受试者的安全，从整个生命周期上对欧盟成员国的临床试验申请进行管理，见图1：CTIS对临床试验的全生命周期管理。

                                                △图1 CTIS对临床试验的全生命周期管理





二、新法规过渡期 -- 从CTD转换为CTR

为了促进旧法例（CTD）向新法例（CTR）的转变，允许申请日期在2022年1月31日后的一年内，根据指令2001/20/EC (CTD)开展并进行临床试验。在2023年1月31日之前根据CTD批准的临床试验可以根据CTD继续进行，直至2025年1月31日。将正在进行的试验从CTD过渡到CTR的申请将需要在过渡期结束前及时提交并获得批准。在2025年1月31日之前通知所有成员国试验结束的试验无需过渡（即使尚未达到全球EoT）。




符合CTR的正在进行的临床试验，并且在任何EU/EEA国家不受任何正在进行的评估，可以实施转移。如有必要，应使用CTD法规下的重大变更流程，使临床试验符合CTR要求，这需要及时完成，以便根据CTR法规对CTA申请的符合性进行评估。申办方负责确保其申请的合规性，如果试验不符合CTR要求，成员国可及时采取纠正措施。




CTR实施后的过渡期及申请管理见图2。

                                                                              △图2





三、提交资料要求

关于过渡申请的提交方式，应按照CTR的初始申请要求，基于CTD下申报资料的最新批准版本进行提交，需提交的新文件包括：说明函、CTIS中的CTR申请（第I部分和第II部分）内容、多国试验的协调或合并方案。其他强制性文件包括：所有PART I和PART II文件均需以其最新认可的版本提交（无需为CTIS提交准备新版本）。在CTR批准临床试验后，主办方不应立即更新试验的所有细节，包括标签。在第一次修订时，文件应符合CTR的要求。对于新法规下CTA的初始申请，应提交PART I和PART II文件资料。具体如下：




PART I:

A. INTRODUCTION AND GENERAL PRINCIPLES（引言和一般原则）

B. COVER LETTER（说明函）

C. EU APPLICATION FORM（欧盟申请表）

D. PROTOCOL（方案）

E. INVESTIGATOR'S BROCHURE (IB)（研究者手册）

F.DOCUMENTATION RELATING TO COMPLIANCE WITH GOOD MANUFACTURING PRACTICE(GMP) FOR THE INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT（研究用药品符合药品生产质量管理规范(GMP)的相关文件）

G. INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT DOSSIER (IMPD)（试验用药品申报资料）

H. AUXILIARY MEDICINAL PRODUCT DOSSIER（辅助药品申报资料）

I. SCIENTIFIC ADVICE AND PAEDIATRIC INVESTIGATION PLAN (PIP)（科学建议和儿科研究计划）

J. CONTENT OF THE LABELLING OF THE INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS（试验用药品标签的内容）










PART II:

K. RECRUITMENT ARRANGEMENTS (information per member state concerned)（招募安排（成员国关注的信息））

L. SUBJECT INFORMATION, INFORMED CONSENT FORM AND INFORMED CONSENT PROCEDURE (information per member state concerned)（受试者信息、知情同意书和知情同意程序（成员国关注的信息））

M. SUITABILITY OF THE INVESTIGATOR (information per member state concerned)（研究者的适用性（成员国关注的信息））

N. SUITABILITY OF THE FACILITIES (information per member state concerned)（设施的适宜性（成员国关注的信息））

O. PROOF OF INSURANCE COVER OR INDEMNIFICATION (information per member state concerned)（保险凭证封面或赔偿（成员国关注的信息））

P. FINANCIAL AND OTHER ARRANGEMENTS (information per member state concerned)（财务和其他安排（成员国相关信息））

Q. PROOF OF PAYMENT OF FEE (information per member state concerned)（费用支付证明（相关成员国信息））

R. PROOF THAT DATA WILL BE PROCESSED IN COMPLIANCE WITH UNION LAW ON DATA PROTECTION（将按照数据保护联邦法律处理数据的证明）




重点阐述IMPD文件:撰写格式可参考EMA法规：

Guideline on the requirements for the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials.




20 September 2017




IMPD（包括药品和安慰剂）是临床研究用药品的生产、质量和控制，以及非临床研究及其临床研究的数据相关信息的汇总文件，属于概要文件，类似于国内CTD中的M2部分，具体包括内容见下表格：












目前，欧盟各国对IMPD文件的要求及尺度不尽相同，但新法规实施后，建议在撰写文件时，按照最严格要求，具体需把握以下原则，CMC方面，除按指南要求写明各章节内容之外，需提供API及制剂的分析方法学验证结果总结，对API及制剂生产工艺关键步骤进行详细说明并提供相应的杂质控制策略。对API的结构确证提供完整相关图谱及结果分析。提供完整的包材检验合格COA，临床用药的生产商和进口商的授权书证明。