临床用药常识交流之十六：如何转变β受体阻断剂在治疗心力衰竭上的偏见

　　 上一期留下问题，让大家讨论应用强心苷药需注意监护哪些问题，感谢大家的积极参与，差一点、君子，一叶一如来、molish、hubiaof、药来药往为我们提供了很有价值的资料，让我们全面了解了强心苷的作用及应用指征、注意事项，感谢以上几位，本期在总结了大家知识点的基础上对上期（临床用药常识交流之十五：应用强心苷须监护哪些问题
http://www.yaoq.net/forum.php?mo ... 8&fromuid=21701）问题做了如下解答：
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本期我们讨论β受体阻断剂的临床应用问题：
你医院的β受体阻断剂有哪些？
你知道哪些是选择性β受体阻断剂，那些是非选择性β受体阻断剂吗？
你对β受体阻断剂的应用是怎么认识的？
β受体阻断剂可以用于心衰和心梗的治疗么？
β受体阻断剂保护心脏主要源于哪几方面呢？   

欢迎大家积极参与讨论。

附：临床用药常识交流【导航贴】
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β受体阻断剂可用于治疗下列疾病：
    1．心律失常  β阻断剂的抗心律失常机制主要是通过阻断儿茶酚胺对心脏β受体介导的肾上腺素能作用，从而延长房室结不应期；其次是阻断细胞钙离子内流，此与β受体阻断效应无关。β阻断剂既有轻度镇静作用，又可阻断儿茶酚胺的心脏效应。具有膜稳定作用的β阻断剂，比具有ISA者更有优越性，因为后者对β受体的内在轻度兴奋作用不利于室性心律失常的控制。现已证明，β阻断剂对于因运动而增加的或由运动引起的室性早搏具有显著的抑制作用。β阻断剂还可用于治疗窦性心动过速、快速性室上性心动过速（包括心房纤颤、心房扑动）。
   2．心绞痛  β阻断剂在治疗心绞痛时欲达到临床满意的效果，用量必须足以产生明显的β受体阻断效应。β阻断剂抗心绞痛作用是通过减慢心率、降低血压及抑制心肌收缩力、从而降低心肌需氧量而实现的。理论上，β受体阻断剂对变异型心绞痛不利，这是因为它使α受体的生物活性不受拮抗，导致血管收缩。心外膜大的冠脉内α受体数量多于β受体，用药后由于β受体抑制，而α受体相对活跃，使得冠状动脉痉挛。
   3．心肌梗死   β受体阻断剂能降低心室颤动的危险性，缩小梗死面积。长期治疗可明显减少猝死，降低死亡率。β受体阻断剂通过降低心率、心肌收缩力和血压而减少心肌耗氧量，还通过降低缺血心脏儿茶酚胺水平，促使冠脉血流发生有利的再分布。
   4．高血压   β受体阻断剂对于高肾素型高血压，特别是β受体功能较强的年轻高肾素型患者，疗效最佳。在高血压合并心绞痛时，β受体阻断剂可降低高血压病人心血管病事件的发生率。研究显示高血压病患者外周血淋巴细胞β受体密度较正常人明显增加，但受体亲和力不变（外周淋巴细胞β受体密度与心肌细胞β受体密度呈显著正相关，二者均受内源性儿茶酚胺的动态调节。研究观察到Ⅰ、Ⅱ期高血压病患者β受体密度明显上调，对羟甲叔丁肾上腺素的敏感性显著增加，其中并发左室肥厚者上述二项指标均明显高于无左室肥厚者。提示心肌β受体密度及功能的变化可能与高血压及其并发左室肥厚有关。在高血压适应性初期阶段，循环内分泌系统（交感-儿茶酚胺系统与肾素-血管紧张素系统）的活化启动了一系列临床型病理生理过程。Ⅲ期高血压病患者β受体密度明显下调，敏感性显著降低。随着循环内分泌的持续激活，心肌β受体可能对靶激素或对cAMP及蛋白激酶A发生同源或异源脱敏，导致其数目减少，敏感性降低。Katz提出，超负荷状态下心肌蛋白基因表达异常，也可引起心肌细胞寿命缩短，质量降低。Lejemtel等则认为，心肌细胞生化异常与能量耗竭是导致心肌受体数目减少、功能减退的主要原因。这些研究结果为临床上使用β受体阻断剂治疗高血压病提供了理论依据。β阻断剂降压机制为：
   （1）心输出量降低：服用非内源性拟交感的β阻断剂后，心输出量降低15%～20%，周围血管自行调节使末稍血管阻力减低，血压下降。使用内源性拟交感作用的β阻断剂后，心输出量仅轻度降低，但长期服药治疗可使末稍血管阻力明显降低，血压下降。
   （2）肾素分泌受抑制：β阻断剂可使肾素释放减少约60%，血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌减少，去甲肾上腺素分泌受抑制。其中醛固酮的分泌受抑制可能是主要降压机制。
   （3）中枢性降压作用：脂溶性β阻断剂容易通过血脑屏障，刺激中枢α肾上腺素能受体，局部释放去甲肾上腺素，使交感神经张力降低，血压下降。
   （4）拮抗突触前膜β受体：突触前膜β2受体被阻滞后，去甲肾上腺素释放受抑制；但选择性β1受体阻断剂无此作用。
   （5）其它：普萘洛尔的降压效果能被消炎痛所抑制，故其降压作用可能与前列腺素分泌有关。
   5．心肌病
   （1）肥厚型心肌病：β受体阻断剂可减轻肥厚心肌的收缩，改善左心室功能，减轻流出道梗阻程度，减慢心率，从而增加心搏出量，改善呼吸困难、心悸、心绞痛症状。
   （2）扩张型心肌病：近年来研究表明，长期服用β受体阻断剂对某些扩张型心肌病患者有效，能够逆转心力衰竭及提高远期生存率。可能与其心肌保护作用有关。
   6．慢性心力衰竭：在心力衰竭病理状态下，β1受体减少，这时β2受体密度不变或变化不明显，此时β2受体可能发挥重要的代偿作用。β受体对激动剂的反应敏感性降低，心肌收缩力减弱，这种改变叫β受体减敏。β受体对儿茶酚胺的减敏，可维持应激情况下心肌细胞活力，减轻高浓度去甲肾上腺素引起钙超载后对心肌的损伤。但心力储备能力因此下降，使心力衰竭进一步恶化。导致β受体敏感性下调的原因有两种：①受体数量下调，②受体功能受损。受体数量下降发生较慢，常发生在激动剂刺激数小时到数天，一般24小时后才能达到高峰。引起β受体数量下降的主要原因有：①受体生成减少减慢，系因基因转录成mRNA减少，且受体mRNA的半衰期也缩短，导致合成减少。②受体降解增多增快。至于为什么只有β1受体mRNA水平下降，而β2受体改变不明显，这主要是由于在对内源性激动剂的亲和力方面，β1受体对肾上腺素的亲和力远远小于对去甲肾上腺素的亲和力，而β2受体则相反。心力衰竭时，交感神经兴奋，β1受体受到交感神经末梢释放的去甲肾上腺素的强烈刺激，使β1受体数目显著减少，而β受体仅受到血循环中肾上腺素的轻微刺激，数目减少不明显，故仅表现为轻微功能受损。β受体功能受损主要因为与G蛋白分离，使受体快速减敏，通过这种机制可使受体功能下降70%左右。另一种途径是通过蛋白激酶A使受体磷酸化，从而直接引起受体脱联与减敏。在受体快速减敏中述二种酶的活性作用各占60%&和40%。
β1受体数量下降和功能抑制，导致β受体反应性下降，尽管这种下降会保护心肌避免过度刺激，但同时会使心脏对活动的耐受性降低，使心力衰竭进一步恶化。据此提出心力衰竭用β受体阻断剂治疗的理论：①上调心肌细胞膜的β受体数目，增加对儿茶酚胺的敏感性。②降低肾素、血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺的水平；③增加心肌修复中的能量，防止心肌细胞内Ca2+超负荷；④改善心肌舒张期弛张、充盈和顺应性；⑤抗缺血和抗心律失常作用。还可能有通过部分交感神经作用调节免疫功能。近年来许多学者认为，β受体阻断剂，特别是具有额外心脏作用的第三代β受体阻断剂，例如卡维洛尔、拉贝洛尔等，可能使心力衰竭的病人血流动力学和左心室功能改善。卡维洛尔治疗心力衰竭的机制除了与β阻断剂应有关以外，还与其α阻断剂效应及抗氧化作用和保护心肌作用有关。目前至少已有20个较大系列临床试验证明，β受体阻断剂治疗慢性充血性心力衰竭，可降低病死率，延长病人寿命，改善病人生活质量，减少住院率。临床上经常使用的β受体阻断剂有康克，倍他乐克和卡维洛尔等。β受体阻断剂适用于缺血性和非缺血性心力衰竭病人，但NYHAⅣ级严重心力衰竭病人暂不适用于本品，应待心功能达Ⅱ、Ⅲ级后再加用本品。使用时，应自小剂量开始（如康可1.25mg/ 日，倍他乐克(6.25mg/次)，逐渐增加剂量（每1～2周增加一次剂量），发挥最好疗效时约需3个月，故短期内无效者不宜轻易停药。若用药过程中病情恶化则可减量或暂停β阻断剂，待心功能好转后，再恢复用药。现主张慢性心力衰竭病人应坚持长期甚至终生服用β阻断剂。
β受体阻断剂治疗心力衰竭的作用机制为：①减慢心室率；②减少心肌耗氧和左心室作功；③使循环中儿茶酚胺浓度不致过度升高，并能对抗其毒性作用；④有一定抗心律失常作用；⑤膜稳定作用；⑥上调心肌β肾上腺素能受体，使受体密度及反应性增加。
β受体阻断剂治疗收缩性和舒张性心力衰竭均有一定疗效，可试用于下列疾病：①瓣膜性心脏病，特别是合并心室率明显增快者；②冠心病或急、慢性心肌梗死合并轻中度心功能不全者；③原发性心肌病，包括扩张型、肥厚型和限制型；④高血压性心脏病；⑤甲状腺机能亢进性心脏病等。合并下列疾病者不宜使用：①支气管哮喘；②明显的心动过缓；③慢性阻塞性肺病；④周围血管疾病；⑤心功能Ⅳ级症状极严重者。

对心脏的保护主要基于以下几个方面：①减少儿茶酚胺诱导的细胞凋亡：过高的儿茶酚胺使细胞内出现钙超负荷状态，消耗大量能量，直至能量耗尽，线粒体损伤，诱导细胞凋亡。β受体通过阻断β受体激动剂与β受体结合，减少儿茶酚胺诱导的细胞凋亡②减轻儿茶酚胺心脏毒性反应：动物实验表明注射儿茶酚胺可引发心肌病。儿茶酚胺代谢产物所形成的自由基对心脏有毒性作用，并使小冠脉痉挛产生心肌灌注不良。β受体阻滞剂通过阻断β受体而减轻这些损害，减轻其对心脏的毒性作用，达到心脏保护作用。③阻断儿茶酚胺诱发心动过速的作用：减慢心率，降低室壁张力是β受体阻断剂对心衰心脏重要的保护因素之一。通过有效地减慢心率，减少心肌耗氧量及能量消耗，从而改善心脏舒张功能，使心脏射血分数增加，保护心脏④消除儿茶酚胺对外周血管的不良影响：循环中儿茶酚胺增高通过直接或间接机制激活肾素-血管紧张素系统，并且增加垂体分泌精氨酸加压素，使心脏后负荷增加，损害心脏功能。

β受体阻滞剂：普萘洛尔（心得安）、阿罗洛尔（阿尔马尔）、阿替洛尔、艾司洛尔、美托洛尔（倍他乐克）、卡维地洛（达利全）、比索洛尔（博苏、康忻、诺释）、拉贝洛尔（柳氨卞心定）、索他洛尔（施太可）


非选择性（β1、β2受体阻滞剂）：普奈洛尔（心得安）

选择性β1受体阻滞剂：阿替洛尔、美托洛尔（倍他乐克）、比索洛尔（博苏、康忻、诺释）

α1、β受体阻滞剂：拉贝洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛


脂溶性的：普奈洛尔、美托洛尔、卡维地洛等

水溶性：阿替洛尔

水脂双溶性:比索洛尔、阿罗洛尔

安全使用β受体阻断剂，还应全面关注其在正常用法、用量上出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，也就是不良反应。严重的不良反应常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括：
1．心血管反应  由于对心脏的β受体阻断作用，出现心脏功能抑制，特别是心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人，由于其心脏活动中交感神经占优势，故对本类药物敏感性提高，加重病情，甚至引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞以致心脏驟停等严重后果。如心功能不全严重，则慎用β受体阻断剂；当心功能为NYHAⅡ～Ⅲ级时，可自小剂量开始使用β受体阻断剂，以后逐渐加量，达到最大耐受量或靶剂量后，继续维持治疗。严重心脏反应常在治疗开始时发生，这可能由于维持心脏正常功能的β受体机制突然被阻断的缘故，即使开始用小剂量β受体阻断剂，有时也会发生。但近年来新的阻断剂，例如具有β1受体和β2受体双重阻断作用的第三代受体阻断剂，如卡维洛尔，更适用于心功能不全的病人，其特点：①选择性β受体阻断，②通过阻断α1肾上腺素能作用，扩张血管平滑肌，③抗氧化和保护心肌作用。具有ISA的β受体阻断药较少引起心动过缓、负性肌力作用等心功能抑制。同时服用维拉帕米或用于抗心律失常时应特别注意缓慢性心律失常。对血管平滑肌β2受体阻断作用，可使外周血管收缩甚至痉挛，导致四肢发冷，皮肤发白或发绀，出现雷诺症状或间歇跛行，甚至可引起脚趾溃烂和坏死。
    2．哮喘  由于对支气管平滑肌的β2受体的阻断作用，非选择性β受体阻断剂可使呼吸道阻力增加，诱发或加剧哮喘，选择性β1受体阻滞剂及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述的不良反应，但这类药物的选择性往往是相对的，故对哮喘的病人仍应慎重。正在发作和近期发作的哮喘病人禁用任何β阻断剂。
    3．低血糖  人的肌糖原分解主要经β2受体调节，而肝糖原分解除β受体外，尚有α受体参与，β阻断剂可使非糖尿病和糖尿病病人的糖耐量减低，使餐后血糖水平增高20～30mg/L，诱发高渗性高血糖昏迷。停用β阻断剂后，其对血糖的影响可持续达6个月之久。β阻断剂影响糖代谢的主要机制是直接抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，其可能的原因是β阻断剂影响微循环血流，从而干扰了β细胞的去微粒过程，也可能是由于β阻断剂改变了机体细胞膜的稳定性，使其对胰岛素的敏感性减低。β阻断剂还可以使低血糖持续的时间延长，甚至加重低血糖，这是由于β阻断剂可掩盖病人震颤和心动过速症状。健康人用普萘洛尔对血糖无影响，只有运动所致血糖升高可被普萘洛尔抑制。对于胰岛素所致低血糖以及饥饿或疾病等原因引起的肝糖原降低时，普萘洛尔可延缓血糖恢复正常。选择性β1受体和具有ISA的阻断剂，影响血糖作用可能较轻。
    4．血脂水平的影响  β阻断剂影响脂代谢的机制，多数学者认为是肾上腺素能机制起的作用。脂蛋白代谢时有几种主要酶参加，其中脂蛋白酯酶（LPL）和卵磷脂—胆固醇酰基转移酶剂（LCAT）被抑制，使脂蛋白代谢产生不利的影响，LPL能促进血浆蛋白的甘油三酯（TG）分解，LCAT能够使卵磷脂p位的脂酰基转移到胆固醇的分子并分别生成溶血卵磷脂和胆固醇。激活人体内受体时将抑制LPL和LCAT的活性。使用β阻断剂尤其使用部分激动活性的β阻断剂较大剂量时，将使β受体明显抑制，而α受体的活性相对增强，继而抑制了LPL和LCAT的活性，产生对脂代谢的不利影响。Day早在1982年对β阻断剂影响脂代谢的解释是组织中LPL被抑制也许就是α受体相对兴奋的结果，因而延长了TG 的清除时间，使血浆TG水平升高，同时降低肝脏产生高密度脂蛋白（HDL）。使用β阻断剂还降低胰岛素的分泌使糖代谢紊乱，间接使脂代谢发生变化。
    5．反跳现象  长期应用β受体阻断剂时如突然停药，可引起原来病情加重，其机制与受体上调有关。因此长期用药者应逐渐减量直至停药。
    6．其他   偶见眼-皮肤粘膜综合征，个别患者有幻觉、失眠和抑郁症状。
    7．禁忌证：禁用于严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的病人，肝功不良者应慎用。

心绞痛和心肌梗死
交感神经兴奋性过高存在于高血压发生发展各阶段，由于应激状态能增加心脏交感神经活性，增加猝死风险。对于冠心病、心肌梗死、心绞痛的患者β受体阻滞剂都是首选药物。

心肌梗死后β阻滞剂的应用
β阻滞剂治疗急性心肌梗死（AMI）的临床疗效更是被大量的临床研究所证实。来自PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI及CADILLAC研究的资料提示，β阻滞剂用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率。因此，各个国家或地区的指南均将β阻滞剂作为AMI患者挽救生命的一线用药。2004年ACC/AHA指南中指出，在心肌梗死早期，如果没有禁忌证，无论患者是否接受溶栓治疗或直接PCI，均应立即给予口服β阻滞剂（I，A）；对于ST段抬高的AMI患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以迅速给予静脉β阻滞剂（II，B）。2004年ESC专家共识也给予了同样的推荐，并指出β阻滞剂可以缩小梗死面积，减少威胁生命的心律失常，缓解心绞痛，降低病死率（包括心原性猝死）。
β阻滞剂在心肌梗死二级预防中的作用也得到公认。荟萃分析发现，长期使用β阻滞剂可以显著降低病死率和心血管事件发生率，即使是在同时使用阿司匹林、溶栓药物及ACEI的情况下，获益依然存在。深入分析这些研究可以发现阳性结果仅出现于普萘洛尔、美托洛尔等脂溶性β阻滞剂治疗时，而水溶性β阻滞剂如阿替洛尔则未见此作用。

心力衰竭
国内外的心力衰竭指南一致推荐，对于无禁忌证的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHA II-IV级、稳定的慢性收缩性心力衰竭患者均应使用β阻滞剂治疗（I，A）。对AMI后左心室收缩功能受损、有或无症状的心力衰竭患者均应长期使用β阻滞剂，以降低病死率（I，A）。
2004年欧洲心脏病学会制定的β受体阻滞剂专家共识文件指出，循证医学证明美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛应用于心衰治疗，从小剂量开始，缓慢增加剂量，在心衰的一、二级预防中均占重要地位。美托洛尔－MERIT-HF比索洛尔－CIBIS II、CIBIS III卡维地洛－CAPRICORN、COPERNICUS

快速性心律失常
β受体阻滞剂对快速性房性、室性心律失常均有良好的治疗及预防作用。由于减少了心律失常从而降低了心源性猝死的发生率。
动物实验提示β阻滞剂预防心室颤动的作用取决于进入中枢神经系统的β阻滞剂的量，故脂溶性β阻滞剂（如比索洛尔、美托洛尔和普萘洛尔）预防猝死的作用可能优于水溶性β阻滞剂（阿替洛尔）。而脂溶性的β阻滞剂则已经在高血压、AMI和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模临床研究中被证明能显著降低患病率和病死率。并且β阻滞剂是唯一被证明能够降低猝死的药物，其作用是现有其他药物所不能替代的。单纯因为阿替洛尔被证实无心血管保护作用而取消所有的β阻滞剂抗高血压的一线用药地位是缺乏科学依据的。

速度挺快啊，待会过来讨论

小母老虎斑斑 发表于 2013-2-25 16:04

这是什么？

紫衣 发表于 2013-2-25 16:05

系统抽风了~~~~

选择性β受体阻断剂：艾司洛尔，非选择性β受体阻断剂：普萘洛尔。
还有一个α/β受体阻断剂：拉贝洛尔。

β受体阻滞剂的临床应用
心绞痛、心肌梗死后、心力衰竭、快速性心律失常、妊娠高血压及青光眼。

进来学习学习~！

么东东，看一下可以不？

来学习的   都好厉害啊

提前感谢这么好的资料

  学习一下