临床用药常识交流之四十七：如何评价氯吡格雷或噻氯匹定与阿司匹林合用的优劣

        上期留下话题应用抗血小板药应监护哪些问题？感谢大家的积极交流，其中早蕨之舞、风雷动、峰回路转、☆shaka☆、一叶一如来为我们提供了很好的资料，使我们认识了各种抗血小板药的作用机制、适应症、禁忌症、配伍禁忌以及用药期间应该观察监护哪些现象，感谢以上几位，同时希望更多的药学人员参与到讨论中来。本期在总结了大家提供资料知识点的基础上，对上期问题（临床用药常识交流之四十六：应用抗血小板药须监护哪些问题？
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=952809&fromuid=21701）做了如下解答（回复可见上期答案）：
   

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     氯吡格雷或噻氯匹定和阿司匹林均属于抗血小板药，那么：
     它们可以联合使用吗？
     你知道他们俩和使用有什么利弊吗？
     你知道他们联合使用会出现哪些危险吗？  
     欢迎大家积极参与讨论。
附：临床用药常识交流【导航贴】
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=819902&fromuid=21701

阿司匹林是抑制血小板代谢的药物，抑制环氧酶，低剂量（40~80mg）即可抑制血小板聚集，作用持续2~3天。
噻氯匹定、氯吡格雷为阻碍ADP介导的血小板活化的药物，能选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。作用缓慢，口服后3~5天见效，停药后可持续作用十天。
两种药物可联合使用，因作用靶点作用机理差异，产生协同作用，进一步降低血小板聚集的可能性，另外弥补药动学（起效时间、作用时间）的不足（因氯吡格雷起效慢，患者入院初期即用阿司匹林舌下含服，并给予肝素）；两药联合效果增强的同时也增加的出血的可能性，其早期症状就是牙龈出血，严重时肠胃出血脑出血。

氯吡格雷是一种特异性的抗血小板药，通过阻断二磷酸腺苷与其血小板受体相结合，从而减少凝集的血小板数量。
阿司匹林能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关，临床上用于预防心脑血管疾病的发作。
一般来说，在阿司匹林治疗的基础上无需再加用氯吡格雷，因为其并不能帮助未患冠状动脉疾病的病人预防心脏病发作，甚至两者长期合用在一定程度上会增大出血的危险性。
阿司匹林+氯吡格雷这种用药方法对动脉粥样硬化血栓形成性疾病患者具有早期和长期保护作用，可用于降低死亡、心脏病复发或脑卒中的风险，所以是可以一起使用的，最好是早期合用，最长不超3个月。

抗血小板治疗作为冠心病患者治疗和预防的基石，广泛应用于临床。目前临床上应用最广的药物是阿司匹林和氯吡格雷。在临床工作和研究中发现，服用阿司匹林和氯吡格雷的患者中，均有一定比例的患者达不到对血小板的显著抑制，仍有动脉血拴事件发生，因此提出了“阿司匹林抵抗”和“氯吡格雷抵抗”的概念。在2009TCI会议上，301医院的杨庭树教授和北京朝阳医院的王乐丰教授针对“阿司匹林抵抗”和“氯吡格雷抵抗”问题，分别作了精彩的报告，与会专家针对这个问题展开了深入、热烈的讨论。
一、“阿司匹林抵抗”和“氯吡格雷抵抗”的定义
　　“阿司匹林抵抗”和“氯吡格雷抵抗”的定义目前尚不明确，一般包含两方面：一方面指临床上将长期口服药物治疗但仍然发生血栓栓塞等不良事件者称为临床阿司匹林抵抗或阿司匹林无反应 ；另一方面使用这两种药物后实验室检测提示不能很好抑制血小板活性，称为实验室抵抗。关于阿司匹林抵抗的定义，有专家认为应该用“治疗失败”来描述服用治疗剂量阿司匹林后不能有效控制缺血性事件发生的现象。美国胸科医师学会指出：“事实上，有些患者虽然长期服用阿司匹林，但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是‘抵抗’。治疗失败是所有药物治疗中常见的现象。考虑到动脉血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因，因而一种单一的预防措施仅能预防所有血管事件的一部分，因此出现治疗失败现象不足为怪”。也有专家认为，应将这种现象称为血小板反应变异。
二、实验室检验和判断标准
　　目前有关阿司匹林抵抗的定义尚存争议，判定标准亦未统一。杨教授介绍了目前常用的实验室检测的方法，如利用光浊度（LTA）法进行花生四烯酸（AA）诱导的聚集率测定、血清血栓素B2（TXB2）测定、尿液dTXB2测定、流式细胞仪检测血小板功能；同时也介绍了几种操作床旁检测仪，如PFA-100®, VerifyNow®, Thromboelastograph (血栓弹力图，TEG)，AspirinWorks® 用于检测尿中标准化的dTXB2，Platelet Works® 检测标准化的pletelet count (PCD)等。同时，杨教授阿司匹林抵抗的定义需符合下列3个条件中的两个(与基线血样标本比较)：（1）0.5mg/ml AA-诱导的血小板聚集 ≥20%；(2) 5 μmol/L ADP-诱导的血小板聚集≥70%；(3) 快速血小板功能分析仪（PFA）-ASA 阿司匹林反应单位≥550。推荐现行定义标准：(1)标准1+2；(2)标准3。目前很多的研究也都比较多地采用历史上被称为“金标准”的LTA法，但是这种方法也存在一些缺点，比如，需要的样本量较大，样本需要立即处理，检测结果的重复性差，操作过程时间较长，检测仪器较贵，需要专业的人员等。尽管如此，LTA仍是应用最广泛的方法之一。
　　对于氯吡格雷抵抗的实验室检测方法，王乐丰教授也作了详细的介绍，如传统的出血时间检测，ADP诱导的LTA方法，以及VerifyNow&reg;, 血栓弹力图（TEG）等。 研究中所用的最多的是LTA法，但是各个研究中所用的ADP的浓度和判定标准也不尽相同。通常所用的ADP浓度为5umol/L和20umol/L，判定标准一般采用与基线相比，聚集率的绝对变化<10%，或相对改变<10%或<40%等。但是这些指标受所用的诱导剂的浓度、特异性差、重复性差、受主观影响大等缺点。在王教授的报告中，同与会专家分享了两例利用血栓弹力图指导氯吡格雷低反应患者临床治疗的精彩病例。从王教授的临床研究和实践中，我们可以看到血栓弹力图在临床应用中的前景。
　　尽管，国内外专家们提出了很多针对阿司匹林和氯吡格雷低反应的监测方法，这些方法也能针对血小板反应的各个通路和信号转导途径，但是，这些方法普遍存在的问题是特异性差、可重复性差、大多是体外试验不能真正反应患者体内的真实情况，而且检测方法之间缺乏可比性。综合目前的状况，相对应用较多、能较好反映临床预后的方法是LTA法，曾被称为“金标准”。另外，利用不同诱导剂检测的血栓弹力图也能较好反映血小板功能并可以预测临床预后。另外，利用流式细胞仪检测血小板表面的P选择素、激活的Ⅱb/Ⅲa受体等尽管有研究表明可以预测临床预后，但是却比较昂贵，而且特异性差，很难应用于临床。近年，针对阿司匹林反应的监测仍没有太多的进展。而对氯吡格雷反应的研究证实，血管舒张因子刺激的磷酸蛋白（VASP）检测对氯吡格雷反应是特异的，能进行预后的预测。以流式细胞仪检测VASP，以VASP指数≥50%定义为氯吡格雷抵抗。
三、阿司匹林和氯吡格雷低反应的机制
　　在两位教授的报告中，针对这两种抗血小板药物抵抗的原因进行了分析，总的讲，发生机制涉及多个方面。首先，在患者方面，药物剂量是否够，患者的依从性等因素。研究表明，很多药物抵抗的患者都存在着两方面的因素。除此之外，药物之间的相互作用也影响抗血小板药物的效果，比如阿司匹林与其他非甾体类抗炎药合用，氯吡格雷与其他需肝细胞色素P450代谢的药物，有研究现实他汀类降脂药会降低氯吡格雷的抗血小板效应，但是研究结果并不一致，尚需进一步研究。最近的研究显示，质子泵抑制剂（PPI）显著影响氯吡格雷的作用，并增加临床负性事件的发生。其次，在血小板激活反应涉及多个调节通路，阿司匹林和氯吡格雷只是阻断其中的一个通路，所以如果存在其他激活通路的激活时，就会产生血小板激活，而表现为抗血小板药物的抵抗现象。第三，遗传因素也会影响药物的药代动力学和药效学。研究显示，P2Y12、COX1、细胞色素P450（CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19）等基因的遗传变异与药物的反应相关。研究证实，CYP2C19的一个改变剪切位点的变异(*2)导致酶的活性降低，临床表现氯吡格雷抵抗，并与负性事件相关。在Lev 等的研究中(Lev et al., JACC 2006 Jan;47(1):27-33. ) ，对阿司匹林抵抗的患者中有约一半的患者同时存在氯吡格雷抵抗，提示我们，抗血小板药物的低反应现象有聚集存在的倾向，是否由于患者本身存在的其他危险因素如糖尿病、高血压等有关，其机制尚有待于进一步研究。

氯吡格雷与阿司匹林可以同服

但是会增加严重出血危险

氯毗格雷可与阿司匹林联合应用于冠心病心肌梗死患者的治疗及再梗死的预防，而且疗效比单用阿司匹林更好。

1.氯吡格雷与噻氯匹定同属ADP受体拮抗剂， 氯吡格雷其化学结构与噻氯匹定十分相似，与后者不同的是口服后起效快，不良反应明显低于噻氯匹定，现已成为噻氯匹定替代药物。
2. 氯吡格雷或噻氯匹定与阿司匹林合用时，对血小板的抑制作用增强，但不良反应比单药发生率更高。
增加不同机制的抗血小板药物。如在阿司匹林抵抗的患者中，氯吡格雷可减少胶原及ADP诱导的血小板聚集。同样，氯吡格雷抵抗也是一个需要充分关注的问题，在联合用药中要注意避免出血，尤其是对一些容易发生出血的高危人群，要强化检测和采取防范的措施。比如老年人是非常容易发生出血的；还有血压不稳定的患者，单一使用阿司匹林脑出血的危险增加，如果联合用两种抗血小板药物，脑出血的风险会更大；有过溃疡病、消化道出血病史，目前溃疡不稳定的患者也容易发生出血风险。

应用抗血小板药应监护哪些问题？

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xsbnsf 发表于 2013-9-30 09:22
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过来学习一下

xsbnsf 发表于 2013-9-30 09:22
自己为什么这样啊？

需要自己对这个知识点的了解，回复后可见圈友的！

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哦，学习了。谢谢

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学习来了，谢谢楼主

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