临床用药常识交流之五十六：抗生素相关的腹泻的诱因有几种？

        上期留下话题：治疗肠易激综合征应监护那些问题？感谢大家的积极交流，其中☆Shaka☆、峰回路转、一叶一如来为我们提供了很好的资料，使我们知道了肠易激综合征的用药及其治疗过程中的注意事项，感谢以上几位。本期在总结了大家提供资料知识点的基础上对上期问题（临床用药常识交流之五十五：治疗肠易激综合征应监护那些问题？
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=964280&fromuid=21701）做了如下解答（回复可见上期答案）
        

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        伴随着抗生素的大量长期使用，一些与抗生素有关的腹泻常常见于临床，那么：
        你知道哪些药物可以引起伪膜性肠炎吗？
        你知道伪膜性肠炎的临床症状有哪些吗？
        你知道伪膜性肠炎的易发人群有哪些吗？
        你知道伪膜性肠炎的致病因素有哪几种吗？
        欢迎大家积极参与讨论。
附：临床用药常识交流【导航贴】
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=819902&fromuid=21701

导致伪膜性肠炎的药物有
林可霉素、克林霉素、四环素、头抱菌素、新霉素、红霉素、氨节西林、阿莫西林、复方磺胺甲硝哇等，以前两种药物最为常见。另外也有报告称抗真菌药伊曲康哩可导致伪膜性肠炎。

临床症状
若抗生素治疗中并发腹泻，应警惕本病发病的可能。起病常突然，多数出现于抗生素治疗的第4～9天，甚至停药2～4周后仍可发生。肠道内产生肠毒素的致病菌异常增殖,导致肠道病变和肠道功能紊乱,引起腹泻，多为水样腹泻。重者每天水泻20次以上。偶为海苔状墨绿色便或带血丝的稀便。腹部疼痛一般为钝痛，也可为痉挛样剧痛，于腹泻前或与腹泻同时发生。体温在38～39℃之间，但亦可高达40℃。外周血白细胞计数15000～25000/mm□（正常值4000～10000/mm□）,偶高于 40000/mm□。发病后若仍继续用药,则腹泻延续至6～8周，导致水、电解质和蛋白质从肠道内大量丧失，血压下降。严重者危及生命。

致病因素

肠内菌群紊乱在发病中起重要作用。正常人肠道内，尤其在结肠内，有许多细菌，细菌约占干燥粪便体积的30％。正常情况下肠内菌群相对稳定而不致病，这称为正常菌群。肠内正常菌群粘着在肠壁上皮细胞表面,可阻止外来病原菌的侵入,同时能产生易变的短链脂肪酸,有助于抑制肠内病原菌的复制,形成对感染的拮抗作用。因此所谓正常菌群实际上是条件性和限制性的致病菌，习惯上称为条件致病菌。肠内菌群一旦发生紊乱,某些菌群便可具有致病性。在无抗生素的年代，本病多并发于肠梗阻、衰竭性疾病或腹部手术后的患者，据认为其原因是肠粘膜损伤和肠道充血，肠内正常菌群得以异常增殖,产生毒素而致病。随着抗生素的应用,本病发病率有所增高。在20世纪50年代和1960年代，从使用四环素、氯霉素并发腹泻的患者粪便中，培养出金黄色葡萄球菌，病理上发现在小肠和结肠粘膜上有伪膜样病变,因此有人认为金黄色葡萄球菌可能为致病菌。与肠道病变有关的种类主要为产肠毒素型的金黄色葡萄球菌，为肠内正常菌群。此菌分布于健康人的鼻、咽、肠道内,带菌率约为20～30％。目前，此菌与伪膜性肠炎的关系尚有争议。自70年代以来,较多的研究工作证实,肠道内能产毒素的难辨梭状芽孢杆菌(简称难辨梭菌)是伪膜性结肠炎的主要致病菌。难辨梭菌因培养困难而得名。此菌亦为肠内正常菌群，含菌数为每克粪便10□～10□。难辨梭菌为产芽孢的专性厌氧杆菌，革兰氏染色阳性。其致病性在于它所产生的毒素。毒素能被污泥索氏梭菌 (C.sordellii)抗毒素所中和。 抗生素治疗使肠内正常菌群发生紊乱，虽然难辨梭菌本身也被大量消灭，但残存者在具有拮抗作用的细菌大为减少的状态下容易大量增殖，具有产毒力的菌株将产生毒素而致病。难辨梭菌能分泌细胞毒素和肠毒素，具有强烈的致病性。究竟是一种还是两种毒素的作用引起腹泻和伪膜形成，则尚不清楚。

　　广谱抗生素应用之后，特别是林可霉素、氯林可霉素、氨基苄青霉素、羟氨苄青霉素等的应用，抑制了肠道内的正常菌群，使难辨梭状芽孢杆菌得以迅速繁殖并产生毒素而致病。本病还可发生于抗病能力和免疫能力极度低下，或因病情需要而接受抗生素治疗的患者。如各种大手术后，特别是胃肠道癌肿手术后，以及其他有严重疾病如肠恶性肿瘤、尿毒症、糖尿病、心力衰竭、败血症等患者，因机体的内环境发生变化，肠道菌群失调，有利于难辨梭状芽孢杆菌繁殖而致病。

抗菌药可以破坏消化道正常菌群的定植抗力，引起病原菌增殖并导致腹泻。目前认为引起抗生素相关性腹泻最主要和常见的病原菌是艰难梭菌。理论上任何抗菌药长期使用都可能引起，广谱的相对更容易，艰难梭菌是具有芽孢结构的革兰阳性厌氧杆菌，一般大便厌氧培养检出率较低，靠培养方法来诊断难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻很困难，故通常临床大便培养很难检出病原菌，需要厌氧培养。
艰难梭菌相关性腹泻的易感因素：1.有慢性基础疾病，如运动神经元病，慢支肺气肿，2型糖尿病，长期住院。免疫力低下。2.较长时间使用过一种以上广谱抗生素，增加艰难梭菌相关性腹泻的风险。3.其他易感因素，使用强效制酸药物，减弱了胃酸的保护左右，使用激素降低了免疫力。此外女性也为发生艰难梭菌相关性腹泻的独立危险因素。
但是一般临床使用抗菌药后引起频繁腹泻只能算是CDAD的疑似病例，因为CDAD的诊断标准为：在抗菌药物使用期间或停用抗菌药物后短期内出现腹泻，不成型粪便24小时至少3次持续至少2天，同时符合下列三条中任何一条可确诊：乙状结肠镜检查见到伪膜；粪便厌氧菌培养分离到艰难梭菌且产毒素；艰难梭菌毒素A/B检测阳性。通常患者因为各种原因无肠镜和病原学相关检查诊断CDAD依据不足。
治疗上应该停用抗菌药，进行了针对性的试验性用药，使用甲硝唑联合去甲万古霉素，或单用万古霉素口服关，需要注意的是腹泻病因未明情况下，使用洛哌丁胺等抑制肠蠕动等止泻药是不适宜的，因为有可能加重毒素潴留。

简单点说。诱因是长期使用广谱抗菌药引起菌群失调。易感因素包括：1免疫力低下，如患有慢性基础疾病，如长期使用免疫抑制剂和激素。2.长期使用PPI，3.女性为单独易感因素。治疗口服甲硝唑和（去甲）万古霉素。

抗生素相关性腹泻( antibiotic-associated diarrhea , AAD) 是指应用抗生素后发生的、与抗生素有关的腹泻。Bartlett 将其定义为伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。有700 多种药物可引起腹泻,其中25 %为抗生素。AAD 的发病率因人群及抗生素种类的差异而不同,一般为5 %～25 %。
1 抗生素相关性腹泻的病因和发病机制
抗生素相关性腹泻的病因、发病机制复杂，目前尚未完全清楚。
1.1 肠道菌群紊乱
目前多数研究者认为，抗生素的使用破坏了肠道正常菌群，是引起腹泻最主要的病因。抗生素会破坏肠道正常菌群，引起肠道菌群失调。Ⅰ度失调是抗生素抑制或杀灭一部分细菌，而促进了另一部分细菌的生长，这就造成了某些部位的正常菌群在组成上和数量上的异常变化或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；Ⅱ度失调是不可逆的比例失调，在Ⅰ度失调基础上菌群由生理波动转为病理波动；Ⅲ度失调表现为原来的正常菌群大部份被抑制，只有少数机会菌逐渐成为优势状态。肠道菌群紊乱时益生菌数量明显下降，条件致病菌数量异常增多，肠道粘膜屏障损伤［1］，消化吸收代谢受到影响，从而导致AAD。总之，抗生素使肠道菌群紊乱是AAD发生和发展的基础。
1.2 抗生素干扰糖和胆汁酸代谢
抗生素的使用，肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻；抗生素应用后使具有去羟基作用的细菌数量减少，特别是具有7α?去羟基功能的细菌数量很低时，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。
1.3 抗生素的直接作用
抗生素所致的变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎缩，引起细胞内酶（双糖酶）的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻；某些抗生素（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐［2］。
婴幼儿胃酸度低，免疫系统发育不完善，血清免疫球蛋白和胃肠分泌型IgA较低，补体水平低，对外界环境变化耐受力差，使用抗生素后容易发生AAD［3］。低胎龄、低体重、低日龄为导致住院新生儿发生AAD的危险因素［4］。此外，抗生素的种类、剂量、使用时间以及基础病也是发生AAD的重要影响因素，免疫抑制、肠道损伤性检查、外伤手术、鼻饲等也与AAD的发生有关。
2 AAD的临床表现
AAD以腹泻为主要表现，其临床症状可轻可重。轻型患者仅表现解稀便2～3次/d，持续时间短，没有因腹泻而发生中毒症状，该型属于Ⅰ度～轻Ⅱ度肠道菌群失调，易被临床医师忽视。中等型患者肠道菌群失调在Ⅱ度和Ⅱ度以上，临床腹泻次数较多，可以合并肠道机会菌感染（如变形杆菌、假单胞菌、非伤寒沙门菌等），大便可出现红、白细胞，值得注意的是该型易被诊断为感染性腹泻而不断使用大剂量广谱抗生素，其结果导致抗生素与腹泻形成恶性循环，病情发展。重型患者指在严重肠道菌群紊乱基础上往往继发有特殊条件致病菌感染（如难辨梭状芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等），其临床症状重，常腹泻水样便10～20次/d，假膜性肠炎（PMC）大便中可见漂浮的假膜，可伴发热、腹部不适、里急后重。少数极其严重者（如爆发性结肠炎）除有腹泻外还可发生脱水、电解质紊乱、低蛋白质血症或败血症等，甚至出现中毒性巨结肠而表现高热、恶心呕吐及肠鸣音减弱，胃肠功能衰竭，此时腹泻可能停止，也可能发生肠穿孔［5］。
AAD严重程度与下列因素有关：（1）抗生素使用时间越长、联合使用抗生素种类越多，腹泻的发生率越高，高级广谱抗生素种类越多，引起腹泻的危险性越高；（2）医疗操作、检查和各种治疗措施，特别是有肠道损伤性检查、治疗措施越多，引起AAD发生的机会越大；（3）大便常规及普通培养的非特异性可使本病早期被误诊为一般的肠炎或菌痢，继续使用原先药物或加用针对杆菌的抗生素从而使腹泻加重。是否继发有病原感染和何种病原感染也是决定AAD严重程度的主要因素。
3 AAD的实验室检查
3.1 大便常规检查
一般病例无异常发现，较严重的病例可出现白细胞或红细胞，继发霉菌感染时也可直接发现病原。
3.2 肠道菌群失调的检查
使用抗生素后肠道菌群紊乱是发生AAD的基础，因此针对肠道菌群紊乱的检查是诊断AAD的基本检查。这类检查包括：（1）大便直接涂片革兰染色观察法。该法可以估计总细菌数和观察各类细菌组成比例的大致情况，并由此判断肠道菌群紊乱程度。该方法简便快速，可直接发现肠道细菌量是否改变，革兰阳性菌与阴性菌的比例是否失调，球菌和杆菌的比例是否失调，有无真菌。因此涂片检查与培养结果对判断AAD有一定的帮助，可提供临床参考［6］。（2）肠道各种细菌定量培养法。选择不同的培养基和不同方法对肠道细菌进行培养并计数和判断菌群比例，但培养法费时费力且只能培养部分肠道细菌，不可能对肠道各种细菌进行培养计数。近年不断兴起和逐渐开展使用的分子生物学技术检测分析肠道菌群为诊断肠道菌群紊乱和AAD提供了快速、准确的检测方法，如PCR变性梯度凝胶电泳（PCR?DGGE）、PCR温度梯度凝胶电泳（PCR?TGGE）、基因芯片等［7］。
3.3 针对继发细菌感染的特定检查
为确定AAD有无机会菌（如变形杆菌、克雷伯杆菌、沙门菌等）感染，应将患者的粪便作厌氧菌培养以获得机会菌优势生长的证据，尤其对怀疑PMC的病例应至少送2份粪便标本。大便厌氧培养对难辨梭状芽孢杆菌（CD）检出率较低，约为68.2%，靠培养方法来诊断难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD）很困难。确诊CDAD通常需要采用组织培养法（CCNA)。CCNA可以检测出低至1 pg的毒素，被公认为是检测难辨梭菌毒素的金标准，但是CCNA费时且复杂，故在临床实施困难。目前检测大便CD毒素A、B则成为快速诊断CDAD的主要手段。临床上广泛采用酶联免疫法（ELISA）检测腹泻患者CD毒素A、B。ELISA 毒素A+B在大便培养结果出来前，具有100%特异性和敏感性，可以作为快速、可靠的检测方法［8］。随着分子生物学技术的发展，还可采用实时PCR技术检测CD，其敏感性和特异性分别为93.3%和97.1%，需要时间不超过4 h，符合快速、准确、定量的诊断要求，可望成为一种理想的检测方法运用于临床［9］。探针技术在未来可望能提供简单、特异的临床常规检查AAD的技术手段。
3.4 其他相关检查
多数AAD结肠镜检查并无特异性，但在PMC患者可见病变遍布全结肠，少数仅累及乙状结肠或直肠，偶有侵犯小肠；肠壁附有2～5 mm大小的斑块状假膜，有时可融合成更大的黄白色或黄绿色假膜，其间粘膜完整，外观可正常，也可红肿，脆性增加。需特别指出的是在对危重患者进行肠镜检查时，有引起肠穿孔等严重并发症的危险。PMC患者行腹部立位平片时见结肠扩张、结肠壁明显水肿、结肠袋扭转，偶在侧面见到假膜突起。腹部CT可见结肠壁增厚，可达10～15 mm，形成特征性的“手风琴征”。
4 AAD的诊断
4.1 无腹泻患儿诊断
在使用抗生素后发生腹泻并能排除基础疾病或其它相关原因所致的腹泻，此情况均要考虑AAD诊断；若同时有肠道菌群紊乱证据，则诊断AAD基本成立。
4.2 腹泻患儿诊断
抗生素使用后出现严重腹泻，不但有肠道菌群紊乱证据，而且出现大量机会菌变为优势菌或检出特殊病原菌（CD、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌）感染证据也是诊断AAD的有力证据。
5 AAD治疗
5.1 立即停用抗生素或调整抗生素
大约22%的病例在停用抗生素后3 d内临床症状缓解。
5.2 补充益生菌，恢复肠道正常菌群
AAD主要是由于肠道菌群紊乱所致，因此可采用益生菌制剂来恢复肠道正常菌群，通过改进肠道屏障功能和免疫刺激作用来健全保护机制，通过合适的、恰当的免疫反应（免疫调节和免疫耐受）来维护宿主健康［10］，临床应用收到良好效果［11］。常用益生菌包括：双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌、酵母菌等的制剂，此外合生元和益生元也有相同或类似作用。
5.3 加强对症支持治疗
维护水、电解质及酸碱平衡，必要时可输注白蛋白或血浆等。静脉丙种球蛋白可针对CD毒素A和B，可用于严重病例和复发病例［12］。
5.4 保护肠道粘膜
补充锌等微量元素，避免肠道进一步损伤。
5.5 针对AAD中特殊细菌感染治疗
以CD感染引起的腹泻（CDAD）的治疗较为困难。对于中度以上及症状持续的患者，予口服甲硝唑或万古霉素，但甲硝唑或万古霉素有停药后多次复发现象以及本身也可以引起难辨梭菌性肠炎的问题。最近受较多关注的有以下两个新药［13］：一是硝唑尼特（nitazoxanide），对难辨梭菌有较强的体外活性且口服给药肠道内浓度高。另一个药物tolevamer，是一个阴离子聚合物，作用机制是结合难辨梭菌毒素A和B。目前正在研究中的治疗CDAD的药物还有雷莫拉宁（ramoplanin）、OPT?80、rafalazil、CD毒素A和B的单克隆抗体等。Sougioulitzis S等［14］报道用CD毒素A、B制成疫苗治疗复发的CDAD病人。对于念珠菌感染给予制霉菌素、氟康唑等治疗。
6 AAD的预防
6.1 严格掌握使用抗生素的指征
杜绝滥用抗生素是预防AAD的关键。
6.2 选用对肠道菌群影响较小的药物
使用抗生素宜根据患儿具体病情尽量选用窄谱或AAD发生率低的抗生素。
6.3 使用微生态制剂预防AAD
Szajewska H等［15］研究显示使用益生剂使发生ADD的风险从28.5%降低到11.9%，使用益生剂后平均每7个接受抗生素治疗的儿童中只有不到一个儿童发生ADD。Johnston BC等［16］大量文献回顾分析也有相同结论。双歧杆菌、嗜热链球菌、乳杆菌、蜡样芽孢杆菌、屎肠球菌、布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii，S.boulardii）等被研究证实能预防ADD，尤其S.boulardii近来受到重视［17，18］。有研究认为S.boulardii是根治幽门螺旋杆菌时的安全、有效预防ADD的药物［19］。至于多大剂量的益生菌制剂才能起到预防ADD的作用，目前尚没有确切定论。Johnston BC等［20］认为每日提供50亿集落生成单位（CFU）是临界值。也有部分研究者认为益生菌制剂缺乏预防作用［21?23］。
6.4 尽可能避免使用对肠道有损伤的检查和治疗
根据患儿病情尽可能少用对肠道有损伤的检查和治疗也有预防AAD的作用。

抗生素相关性腹泻(AAO)是指抗生素应用不当或滥用所致的一种肠道疾病，其分2种类型:轻型的称“菌群失调性腹泻‘’;重型的称为’‘伪膜性肠炎’‘。近期滥用、或大剂量用过抗生素，几天或，一2周内莫名其妙地发生腹泻.常伴有腹绞痛，其大便为水样或糊样每天之3次连续2一3天以上此即“抗生素相关性腹泻”。若伴有腹痛、发热、白细胞计数高和血便等，有的排出斑块状假膜那就是更为严重的“伪膜性肠炎’‘。确诊有赖于病因学和组织学的进一步检查。滥用抗生素会染上抗生素相关性腹泻滥用抗生素为什么会染上抗生素相关性腹泻呢。因滥用抗菌药后.一部分体内敏感细菌被杀死，而非敏感细菌因耐药而幸存下来.因失去原有的敏感细菌的“制约“.即过度、大量地增殖导致“菌群失调‘’现象，产生腹泻。其中对人体消化道危害比较大的是艰难梭菌(即难辨梭状芽袍杆菌).特别是老年人。对于严重和持续的AAO病例，关键在于识别难辨梭状芽袍杆菌感染.确诊需在粪便中检测到难辨梭状芽抱杆菌及其肠毒素A和(或)细胞毒素日。其诊断的金标准是组织培养法。AAO的诱因，主要是青霉素类(包括氨节青霉素和阿莫西林等)、及林可霉素类，还有头袍类！

1.伪膜性肠炎（pseudomenbraneouscolitis）是主要发生于结肠的急性粘膜坏死性炎症，并覆有伪膜。此病常见于应用抗生素治疗之后，故为医源性并发症。现已证实是由难辨梭状芽孢杆菌（clostridiumdifficile）的毒素引起。病情严重者可以致死。抗病力及免疫功能低下、菌群失调是重要原因。引起伪膜性肠炎的药物大多为广谱抗生素，常见的有林可霉素、克林霉素、四环素、头孢菌素、氨苄西林、阿莫西林、复方新诺明、利福平等
2.伪膜性肠炎临床表现：发热、腹痛、恶心、腹胀、大量腹泻，腹泻物呈绿色海水样或黄色蛋花样稀便，脱落的伪膜；腹泻后腹胀减轻、脉搏增快、血压下降、呼吸急促、脱水征象、精神错乱、腹部压痛、腹肌紧张、肠胀气及肠鸣音减弱。
　　本病发病年龄多在50～59岁组，女性稍多于男性。起病大多急骤，病情轻者仅有轻度腹泻，重者可呈暴发型，病情进展迅速。
　　（一）腹泻是最主要的症状，多在应用抗生素的4～10天内，或在停药后的1～2周内，或于手术后5～20天发生。腹泻程度和次数不一，轻型病例，大便每日2～3次，可在停用抗生素后自愈。重者有大量腹泻，大便每日可30余次之多，有时腹泻可持续4～5周，少数病例可排出斑块状伪膜，血粪少见。
　　（二）腹痛为较多见的症状。有时很剧烈，可伴腹胀、恶心、呕吐，以致可被误诊为急腹症、手术吻合口漏等。
　　（三）毒血症表现包括心动过速、发热、谵妄，以及定向障碍等表现。重者常发生低血压、休克、严重脱水、电解质失平衡以及代谢性酸中毒、少尿，甚至急性肾功能不全。

谢谢，应该好好学习

顶起来！紫衣姐，辛苦了！

沙珠拉拉 发表于 2013-12-2 10:16
顶起来！紫衣姐，辛苦了！

谢谢拉拉，和大家在一起，不觉得苦，希望更多的人参与到临床用药交流中来。

向大家学习，看看自己的理解怎么样

需要学习提高，谢谢版主！

siweixuan 发表于 2013-12-2 10:21
向大家学习，看看自己的理解怎么样

可以把你理解的说出来和大家一起交流。

顶哈

又学习到了，谢谢版主！继续努力

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看看主要内容。

头孢类会导致吧

嗯啊