临床用药常识交流之四十二：他汀类药为何可造成肌痛和横纹肌溶解症？

    上期留下话题治疗各类高血脂症的首选药物有哪些？感谢大家的积极交流，其中wendybrave、 ☆Shaka☆、 峰回路转、佼佼猪 、一叶一如来 为我们提供了珍贵的资料，使我们对高血脂的病因、分类、治疗有了全面的了解，感谢以上几位。本期在总结了以上几位提供的答案的基础上，对上期问题（临床用药常识交流之四十一：治疗各类高血脂症的首选药物有哪些？
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=949080&fromuid=21701）做了如下解答（回复可见上期答案）：
   

游客，如果您要查看本帖隐藏内容请回复

      他汀类药用于降血脂，在临床上有广泛应用。
    你知道他汀类药的作用机制吗？
    他汀类药的毒副作用都有哪些呢？
    他汀类药为什么会造成肌痛和横纹肌溶解呢？
    引起肌病的临床表现是什么呢？
    发生肌病的高危人群有哪些？
   欢迎大家积极参与讨论。
附：临床用药常识交流【导航贴】
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=819902&fromuid=21701   
   
   
   
                                   

1、他汀类药物的一般副作用
    消化系统反应（如恶心、便秘、腹泻）以及头昏、皮疹等，但症状往往较轻，大多能耐受，很少需停药，若停药，不良反应均能消失。
    也有报道服用他汀类药物早期的副作用明显，随着用药时间的延长，症状可逐渐自行缓解。
    2、他汀类药物与肌损害
    临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为1.5%～3.0% 。
    2.1 与他汀类药物相关的肌损害可表现为：
    （1）轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激酶（CK）增高；
    （2）出现肌痛，肌无力或痉挛，且CK>10×ULN（正常值上限）时诊断为他汀相关性肌病；
    （3）横纹肌溶解症，为肌病的严重阶段，可引起急性肾衰竭。
    2.2 他汀相关性肌病多见于：
    （1） 老年（尤其> 80 岁
    （2） 体形瘦小
    （3） 患多系统疾病（如慢性肝肾功能不全、尤其糖尿病肾病
    （4） 已经联合应用多种药物
    （5） 围手术期
    （6） 合用以下药物或食物：贝特类药物（尤其吉非罗齐） 、维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒
    （7） 既往他汀相关性肌病病史或家族史。
    为了避免可能发生的不良反应，治疗前应了解病人有无上述易患因素；慎重或避免联合用药；在服用他汀期间出现肌痛、肌无力或褐色尿等症状时及时就诊，检测CK。
    如果发生或高度怀疑肌病，应立即停止他汀治疗。
    3、他汀类药物与肝损害
    3.1 他汀诱导的肝酶异常的特点：
    发生率约1%～2%
    多发生在开始用药的3个月之内
    多为一过性，且呈剂量依赖性
    在减少用药剂量或停药后可恢复至基础水平。
    持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%。
    3.2 他汀所致无症状性转氨酶增高：
    轻度升高小于正常上限3倍（多数），此时不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶的变化。严密监测肝功能，并同时加用保肝药物和辅酶Q10。
    若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。
    3.3 出现肝功能不全症象者：
    不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理。
    单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据，如转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶>10倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需停药。停药以后ALT一般在2～3 个月内可恢复到基础水平。
    慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌，失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证
    4、他汀类药物与脑出血
    他汀类药物不会增加出血性脑卒中的发生风险，不会损害认知功能，也不会引发外周神经病。
    出血性卒中史、高血压，高龄以及男性均是阿托伐他汀治疗组脑出血较多的相关因素。
    5、他汀类药物与癌症
    他汀类药物是否增加癌症发生一直是医生和患者共同关注的问题。一项多中心荟萃分析发现：口服他汀5年的患者中，发生致死性和非致死性癌变的危险与服用他汀类药物并无关系。他汀类药物对癌症和癌症死亡风险均呈中性作用。
    6、他汀类药物与肾功能
    在目前美国FDA批准使用的剂量范围内，未见他汀类药物引起肾损害，包括蛋白尿、血尿、肾小球损害、肾功能不全、急、慢性肾功能衰竭。
    慢性肾脏疾病患者大多是心脑血管疾病的高危人群，一般更需要他汀类药物治疗，此类患者并不禁用他汀，当然，使用他汀时应根据肾功能不全的严重程度进行剂量调整。
    7、老年人他汀类药物治疗的安全性
    老年人常多种疾病并存，需合用多种药物，且有不同程度的肝肾功能减退。所以老年人群如何安全、合理使用他汀类药物是临床医师应该重视的问题。
    对于老年人群他汀与肾功能的关系，尚无相关资料，由于老年人的肾功能随年龄增长而减退，因此老年人使用他汀时应评估肾功能。老年患者使用他汀时发生严重肌炎或横纹肌溶解非常罕见，但发生肌肉症状并不少见，导致停药率增加。
    鉴于老年群体的特殊性，应根据患者心脑血管病的危险分层，个体状况及合并用药情况，充分考虑降脂治疗的获益风险比，选择合理的药物及剂量，并严密观察。

我就简单的分享一下图片吧

他汀类药的作用机制:
干扰脂质代谢过程中某一或几个环节，如减少脂质吸收，加速脂质的分解或排泄。   

他汀类药的毒副作用：胃肠道反应、肌病   

他汀类药为什么会造成肌痛和横纹肌溶解：可能与他汀类药物影响其机体肌肉的能量代谢，使细胞能量衰竭死亡有关     

引起肌病的临床表现：肌痛、肌炎、横纹肌溶解   

他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
尽管大部分患者对他汀的耐受性很好,但是对药物不耐受而引起的严重副作用却不容忽视。横纹肌溶解症(rhabdomyolysis)是他汀类药物的一种最为常见也是最为严重的副作用。已经有不少关于长期大剂量服用他汀类药物造成横纹肌溶解和小剂量的他汀诱发横纹肌溶解症的病例报道。在众多他汀类药物中以辛伐他汀横纹肌溶解症的发生率最高。患者常表现为肌张力下降、肌肉疼痛、肌红蛋白尿和血浆肌酸激酶(CK)的升高。目前对他汀诱导的横纹肌溶解症的确切发生机制不甚清楚,但有证据表明他汀的代谢异常可能与横纹肌溶解症的发生相关。单独服用他汀类药物横纹肌溶解症的发生率很低,而当他汀与氟康唑(fluconazole)、红霉素(eryth2romycin)、三乙酰竹桃霉素(troleandomycin)、萘法唑酮(nefazodone)和利托那韦(ritonavir)等同服时横纹肌溶解的发生增加10倍以上。他汀类药物是通过细胞色素氧化酶3A4途径代谢后排出体外而以上这些药物正是细胞色素氧化酶3A4的抑制剂。当他汀与此类药物共同服用时他汀的代谢受到抑制使其血药浓度增高，浓度过高的他汀可能对横纹肌细胞膜有破坏作用,使大量Ca2+ 内流造成Ca2+ 超载而导致横纹肌溶解

他汀类是一线调脂药物,常用药物如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等,其临床应用越来越普遍。与其他降脂药物相比,该类药物的不良反应较少,属于高效、安全用药之一。但不可忽视的一个问题是,他汀类可在常规剂量下引起一种很少见的不良反应,即横纹肌溶解症。横纹肌溶解症是一种肌细胞出现变性坏死,释放肌细胞内容物进入血液循环,引起血肌酸激酶及肌红蛋白增加的疾病,以肌肉疼痛,触痛和肌无力为主要临床表现。为此,专家提醒人们,一旦在服用他汀类期间出现不明原因的肌痛,就应考虑是否为横纹肌溶解症,及时去医院检查。如果实验室检查提示肌酸激酶升高(正常值为45～260IU/L)、尿蛋白阳性,结合服药史就可初步诊断为他汀类不良反应,立即停止服用他汀类。肌痛症状轻者注意休息,减少活动,多喝水,促进排尿,同时服用碱性药物如碳酸氢纳,以防止肌蛋白分解活性铁而引起肾小管中毒发生。肌痛症状重者需要住院治疗,通过补液,纠酸,促进血中的肌细胞物质和肌蛋白排出,防止引起酸中毒,肾功能不全和心律失常等严重并发症。一般来说,他汀类所致肌痛的预后良好,早发现与早处理可迅速缓解症状,且不会留有后遗症。

他汀类药物作用机制：
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白LDL，受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。

他汀类药物毒副作用：
1、本类药品最常见的不良反应为胃肠道不适、腹泻、胀气，其它还有头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。
2、偶可引起血氨基转移酶可逆性升高，因此需监测肝功能。
3、少见的不良反应有阳痿、失眠。
4、罕见的不良反应有肌炎、肌痛、横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛、乏力、发烧，并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿等，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭，但较罕见。本品与免疫抑制剂、叶酸衍生物、烟酸、吉非罗齐、红霉素等合用可增加肌病发生的危险。
5、有报道发生过肝炎、胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿。

他汀类药物造成肌痛和横纹肌溶解的原因：
横纹肌溶解症是因肌细胞产生毒性物质而导致肾损害的一种疾病，俗称肌肉溶解。
可能与他汀类药物影响其机体肌肉的能量代谢，使细胞能量衰竭死亡有关

引起肌病的临床表现：
包括电解质紊乱、代谢性酸中毒、低血容量、肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血及急性肌肉萎缩。
由于乳酸大量生成，加上尿酸、磷酸盐、硫酸盐及血钾，导致机体处于严重酸中毒状态。

发生肌病的高危人群：
1、高龄（尤其大于80岁）患者（女性多见）；
2、体型瘦小、虚弱；
3、多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全）；
4、合用多种药物；
5、围手术期；
6、合用下列特殊的药物或饮食（核对他汀类药包装盒内的警告插页）：贝特类（尤其是吉非贝齐）、烟酸类（罕见）、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁及酗酒等。

　　他汀类(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)降脂药
　　他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物。它具有抑制人体合成胆固醇、降低血中甘油三酯浓度的作用。一般的他汀类药物适用于治疗除纯合子家族性(遗传性)高胆固醇血症以外的任何类型的高胆固醇血症(在他汀类药物中唯有辛伐他汀对于纯合子家族性的高胆固醇血症有一定的疗效)。短期内服用他汀类药物较为安全，长期服用此药则容易产生副作用。所以长期服用此药的患者应定期检查其血丙氨酸氨基转换酶及肌酸激酶等项目。儿童、孕妇、哺乳期的妇女及存在肝脏病变者禁用他汀类药物。本类药不宜与烟酸、贝特类、环胞霉素合用，以免引起严重的肌肉及肝、肾功能损害。常见的他汀类药物有如下几种：
　　1.普伐他汀又叫普拉固、美百乐镇、中瓦停。用法：成人每次口服10—40毫克，每日服1次，晚饭后服用。
　　2.洛伐他汀又叫美降之、洛瓦停、洛之达、洛特。其降低血中胆固醇的强度与普伐他汀相似，但部分病人在服用此药后，可出现消化不良、胃灼热、恶心、皮疹等不良反应。用法：成人每次口服20毫克，每日服1次，晚饭后服用。如果病人在用药4周后，血脂无下降趋势，则可将每日的药量加至40毫克。
　　3.辛伐他汀又叫舒降之。其降低血中胆固醇的强度较普伐他汀强。辛伐他汀与其余他汀类药不同的是，它对于纯合子家族性高胆固醇血症的病人也有一定的治疗效果。辛伐他汀适用于治疗伴有冠心病的高胆固醇血症的病人。值得注意的是辛伐他汀不能与四氢萘酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。用法：成人的初始用药剂量是每次口服10毫克，每日服1次，晚睡前服用。以后可根据病人的病情调整用药剂量，但最大的用药剂量不可超过每日80毫克。纯合子家族性高胆固醇血症的病人，也可服用辛伐他汀进行治疗，每日40毫克，饭后顿服。如果病人的胆固醇仍无下降的趋势，可每天将80毫克的辛伐他汀分3次服用，即早饭后、午饭后，各服20毫克，晚饭后服40毫克。
　　4.阿托伐他汀又叫立普妥、阿乐。此药是一种新合成的他汀类降脂药物，其副作用较小。阿托伐他汀与其他他汀类药物相比，在与别类降脂药物联合应用时，其不良反应的发生率最低。并且，阿托伐他汀的降脂作用较强。用小剂量的阿托伐他汀，即能明显地降低血中胆固醇的浓度。用法：每天晚饭后口服一次。成人从每天10毫克的剂量开始服用。之后，根据病情调整用药剂量。成人每日用药的最大剂量不可超过80毫克。

（一）1.大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。有0.5～2.0%的病例发生肝脏转氨酶如丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，且呈剂量依赖性。由他汀类药物引起并进展成肝功能衰竭的情况罕见。胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类药物的禁忌症。
           2.由于肌细胞出现变性坏死并释放肌细胞内溶物进入血液循环，引起血中肌酸激酶和肌红蛋白增加，他汀类药物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶(CK)升高。肌炎有肌肉症状，并伴CK升高。横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高超过正常上限的10倍，和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿，这是他汀类药物最危险的不良反应，严重者可以引起死亡。
（二）为了预防他汀类药物相关性肌病的发生，应十分注意可增加其发生危险的情况:
(1)高龄(尤其大于80岁)患者(女性多见)。
(2)体型瘦小、虚弱。
(3)多系统疾病(如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全)。
(4)合用多种药物。
(5)围手术期。
(6)合用下列特殊的药物或饮食，如贝特类(尤其是吉非贝齐)、烟酸(罕见)、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮(抗     抑郁药)、维拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(肌病的非独立易患因素)。
(7)剂量过大。

谢谢分享！！学习学习！

通过对胆固醇生物合成早期阶段的限速酶即 HMG-CoA还原酶的抑制，减少肝细胞内胆固醇合成，反馈上调肝细胞表面LDL受体，加速血清LDL清除。这类药物的降胆固醇作用最强，同时也降低三酰甘油。
1、降血脂作用：HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其的抑制作用，使胆固醇合成减少，血清和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖的低密度脂蛋白(LDL)受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)生成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低低密度脂蛋白一胆固醇(LDL-C)水平。故他汀类药物能显著降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平。
2、抗动脉粥样硬化作用：他汀类药物因能降低血脂，减少了脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化有利；他汀类药物降低高脂血症患者血清内皮黏附分子水平，并可调节白细胞黏附分子的表达和细胞因子的生成，长期应用可延缓动脉粥样硬化进展，甚至可使粥样硬化病灶缩小或消退；他汀类药物还可不依赖其降脂特性而参与影响粥样硬化形成的重要环节，直接抑制平滑肌细胞增殖和促进细胞凋亡而稳定粥样斑块，延缓动脉粥样硬化的发生、发展。该作用可能是通过阻断羟甲基戊二酸通路，特别是抑制类异戊二烯代谢产物的形成而发挥作用的。实验证明，对于那些无论有无冠心病或有无高胆固醇血症的患者，他汀类药物可使冠状动脉事件的相对危险性减少30％。
3、抗骨质疏松作用：该作用是他汀类药物与降脂作用无关的新的药理作用，美国动物实验研究发现，切除卵巢的老年雌性大鼠给予口服剂量的他汀类药物，用药35天后，骨小梁骨密度较原来增加39％~94％，较安慰剂组增加近2倍。在服用降脂药物的老年妇女中进行的一项初步前瞻性研究发现，服用他汀类药物可伴有髋部骨密度增加和骨折危险性降低。他汀类药物作为潜在的骨合成代谢剂还需要进一步的研究。

哈哈

能看看了吗

楼主辛苦

风雷动 发表于 2013-8-26 08:48
通过对胆固醇生物合成早期阶段的限速酶即 HMG-CoA还原酶的抑制，减少肝细胞内胆固醇合成，反馈上调肝细胞表 ...

风雷哦，虽然很快，我也帮你置顶了，但是你回答的是上期的问题，这期的问题也要回答哦。

来学习了，感谢各位老师分享

来学习了，感谢各位老师分享

支持，了解不多，先向大家学习下

这个得看看啦

学习学习:)

学习一下

来学习下~

了解下

学习一下