我是降糖药的二炮部队----胰岛素（全方位介绍）

胰岛素

胰岛素的发展历史：
    在1893年的时侯，法国病理与组织学专家发现我的家位于胰腺外分泌腺及导管组织间孤岛一样的细胞团，后来把我的家命为“ilots  de  Langerhans(法语，ilots意为“小岛”）简称胰岛。在1909年时，比利时医学家在小狗的胰腺分泌物当中含有可以降低血糖的物质。这种物质就是我，并将我取名为”胰岛素“。此后人们对我进行了很多研究，直到1922年，一个叫Banting的人在临床研究当中，在一位患有糖尿病的14岁男孩身上实现了人类历史上第一次真正意义上的胰岛素治疗，并获得巨大的成功。次年Banting得到了诺贝尔生理与医学奖，为了纪念Banting的杰出贡献，世卫组织糖尿病联盟决定将他的生日11月14号命 为”世界糖尿病日“，在此之后对胰岛素的相关产品相继问世，但由于当时科技水平所限，早期的胰岛素均为从猪，牛或羊的胰腺中提取的粗产品，应用中存在许多不良反应。在1955年，英国生物化学专家将胰岛素的氨基酸序列完整地定序出来并推导出完整的胰岛素结构
，完成了世界上第一个蛋白质（胰岛素）的一级结构测定，揭示了胰岛素的化学结构，并因此荣获1958年的诺贝尔化学奖。另外在1969年英国科学家利用X射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构而再一次获得了诺贝尔化学奖。你们看看，大家为了研究我的情况出了好这么多个诺贝尔奖。
胰岛素的种类：
      胰岛素有Ａ和Ｂ两个肽链组成。 在人胰岛素Ａ链中有 １１ 种 ２１ 个氨基酸，Ｂ链中有 １５ 种３０ 个氨基酸，共１６ 种 ５１ 个氨基酸组成，通过结构中形成的二硫键连接而成。

1：按来源和结构不同分类
     按来源和结构不同可将胰岛素分为动物胰岛素，人胰岛素以及胰岛素类似物。
1．1  动物胰岛素可以分为猪胰岛素和牛胰岛素，均从猪和牛的胰腺中提取得到，虽然两者药效相同，但与人胰岛素比较分子结构上有差异，猪胰岛素
中有 １ 个氨基酸不同，牛胰岛素中有 ３ 个氨基酸不同，因而易产生抗体。
     目前，国内使用的动物源胰岛素主要是猪、牛胰岛素，其优点是价格低，但部分患者注射后出现皮肤过敏。 另外，动物胰岛素的效价低，由动物胰岛素换用人胰岛素时，发生低血糖的危险性增加，所以剂量一般应减少 15～20%。
1．2  人胰岛素　将猪胰岛素第 ３０ 位丙氨酸置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，变成与人体自身产生胰岛素分子相同的结构，再利用ＤＮＡ重组技术合成人胰岛素，解决免疫原性问题，减少其不良反应。
1．3胰岛素类似物　胰岛素类似物是人利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰。 与人胰岛素相似的生物合成剂。

2： 根据胰岛素制备工艺不同，胰岛素分类为
2.1 经动物胰腺提取或适当纯化的猪、牛胰岛素。
2.1.1 结晶胰岛素，早期的普通结晶胰岛素是由猪胰脏、牛胰脏或猪牛胰脏混合物中提取出来， 只经过一步重结晶的纯化过程而得到的，其含杂质较多。
2.1.2 单峰胰岛素，随着科学技术的发展，普通结晶胰岛素经过凝胶过滤处理后，得到了纯度较高的单峰胰岛素。
2.1.3 单组份胰岛素， 单峰胰岛素再经离子交换色谱进行纯化得到纯度更高的单组份胰岛素。
2.2.半合成及合成人胰岛素，采用不同制备工艺获得的与人胰岛素氨基酸序列完全相同的胰岛素。 半合成人胰岛素是用猪胰岛素作为原料进行修饰合成的。 生物合成人胰岛素为中性或可溶性单组份胰岛素，利用重组 DNA 技术生产制成。
2.3.胰岛素类似物，是利用重组 DNA 技术，通过对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的， 可模拟正常胰岛素分泌和作用的一类物质。 主要有赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素等。
2.4.加入添加剂处理后的胰岛素制剂，为了延长胰岛素的作用时间，通常将胰岛素制成混悬液。 此种胰岛素仅限与皮下或肌肉给药。 其主要品种有精蛋白锌胰岛素注射液（PZH），注射后吸收缓慢，可发挥长效作用，属长效胰岛素；低精蛋白锌胰岛素（NPH），属中效胰岛素，可与短效胰岛素合用，是目前应用较广的胰岛素。

3 根据胰岛素作用时间长短分类为
  3.1 超短效胰岛素，主要有门冬胰岛素和赖脯胰岛素等，其优点是和正规胰岛素相比，更加符合胰岛素的生理分泌模式
  
  3.1.1 门冬胰岛素（诺和锐，Insulin Aspart），由丹麦诺和诺德公司研制， 与人胰岛素不同之处在于将带负电荷的门冬氨酸取代了 B 链的 28 位上的脯氨酸，由于电荷排斥而阻碍了胰岛素单体间的自我聚合， 在溶液中其主要以单体和双体的混合物形式存在。普通可溶性人胰岛素的基本结构为六聚体， 皮下注射后解离成二聚体和单体才能被吸收， 由于注射后要缓慢的解离成二聚体和单体， 延长了可溶性胰岛素皮下给药时的起效时间，所以，要在餐前 30 分钟注射，才能控制好血糖。 而门冬胰岛素与普通可溶性人胰岛素结构上的差异和特点， 使其在注射到皮下组织后， 很快便能吸收进入血循环，并迅速发挥降血糖作用。 其可餐前即刻注射，使用起来非常方便。

  3.1.2 赖脯胰岛素（优泌乐，Insulin Lispro）， 由美国礼来公司1996 年研制，和门冬胰岛素相似其主要特点为可溶性，自我结合力低，皮下注射局部吸收快，起效、达峰及持续时间短，这一药代动力学特征更符合人生理胰岛素和血糖变化谱。

  3.2 短效胰岛素（普通胰岛素，可溶性胰岛素，中性胰岛素），是最常用的一种胰岛素，为无色透明液体，皮下注射后起效时间为 20～30 分，1～3 小时为作用高峰， 持续时间为 3～5 小时，目前主要有动物来源胰岛素和重组人胰岛素。国产有上海， 徐州和武汉产的普通胰岛素或中性胰岛素注射液（动物源胰岛素）；通化东宝的重组人胰岛素注射液（甘舒霖 R）等；进口有丹麦诺和诺德公司产的生物合成人胰岛素注射液（诺和灵 R）；礼来公司产的动物源胰岛素（因苏林），生物合成人胰岛素（优泌林 R）等。

  3.3 中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）主要有低精蛋白锌胰岛素，胰岛素锌混悬液。
国产的主要有通化东宝产的低精蛋白重组人胰岛素注射液（甘舒霖 N）；进口的主要有丹麦诺和诺德公司产的中性低精蛋白锌人胰岛素（诺和灵 N）；礼来公司产的精蛋白锌重组人胰岛素注射液（优泌林 N）等。

  3.4 长效胰岛素，包括精蛋白锌胰岛素和特慢胰岛素，可持续降糖作用约为 24 小时。

  3.5 超长效胰岛素，包括甘精胰岛素和地特胰岛素。

  3.5.1 甘精胰岛素（来得时，lantus，Insulin glargline）是安万特公司研制的一种超长效胰岛素类似物。它由人胰岛素分子 A、B 两个链修改而成， 二个精氨酸分别加到 B 链 31 位和 B 链 32 位，在 A 链 21 位的天门冬酰胺为甘氨酸取代，此种结构使得六聚体结构更加稳定，等电点在皮下呈更偏中性的PH值，等电点的变化可引起注射局部胰岛素的沉淀和结晶，延缓吸收。 甘精胰岛素在酸性溶液中（PH=4.0）呈溶解状态，皮下注射后（中性环境）可形成微沉淀物，这使胰岛素的分解吸收及作用时间延长，持续释放发挥长效作用，其降血糖作用可持续 24 小时，并且无明显峰值出现，可以较好的模拟正常基础人胰岛素的分泌。

  3.5.2 地特胰岛素（诺和平，levemir， insulin determir）由丹麦诺和诺德公司开发。 皮下注射后其吸收扩散速度缓慢，在血浆中98%～99%与白蛋白结合，以极其缓慢的速度释放入血，半衰期显著延长，约为 14 小时，且血浆浓度平稳，峰谷曲线小。

  3.6  预混胰岛素（双相胰岛素），是指将短效胰岛素制剂和中效胰岛素制剂按不同比例进行混合， 同时具有短效胰岛素和长效胰岛素的作用。 目前在临床上使用的预混胰岛素以人胰岛素制剂为主，可配制成各种比例，短效与中效胰岛素的比例可为 3∶7、5∶5 等，临床上可根据实际情况选用。
国产的主要有甘舒霖 30R、50R 等； 进口的主要有诺和灵30R、50R；优泌乐 25、50；诺和锐 30；优泌林 70/30 等。预混胰岛素能够全面改善 β 细胞功能缺陷， 尤其是餐时胰岛素分泌缺陷， 而且在控制空腹血糖的同时能控制餐后血糖，其使用方便，注射次数相对少，提高了患者的依从性。 但是由于是预混，其只有有限的混合方案，对于一些比较特殊的混合要求很难满足




胰岛素是如何生产出来的
        很早科学家们就开始在实验室里合成胰岛素，他们开始研究生物技术，想通过基因工程合成生产胰岛素的DNA，1978年，研究者终于用大肠杆菌生产出了胰岛素，使之可以工业化生产，给糖尿病患者带来了福音。简单地说就是首先剪切胰岛素基因，再将胰岛素基因转入大肠杆菌内，利用大肠杆菌的快速繁殖来获取大量的胰岛素。大规模工业生产胰岛素仅仅是个开始，自1990年之后，科学家对胰岛素结构和成分的深入研究之后发现，对其中的一些肽链进行修饰可以改变胰岛素的理化和生物学特性，从而能研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物，目前已广泛用于临床的门冬胰岛素(速效胰岛素类似物)、地特胰岛素(长效胰岛素类似物)。胰岛素生产厂家需要对胰岛素的生产过程进行严格的质量把关，确保每一步都进展顺利。比如对于增殖的细菌，生产过程中需要严格检查以保证胰岛素基因不发生突变。而且增殖的环境从水到空气都需要最高水准的清洁度，以确保没有其他病原体干扰到细菌的分裂增殖。就这样通过许多步骤的检测和监控，科学家们需要反复检查和核实胰岛素的纯度，即使是包装环节也不能掉以轻心，每瓶胰岛素在出厂前都需要被多角度扫描并通过计算机分析，以确保产出的胰岛素制品纯净、一致，这样让糖尿病患者可以放心使用
     以礼来公司位于印第安纳波利斯的优泌林厂房为例，该厂房占地有18个足球场那么大。在厂房里，你可以看见很多容量为50000升的大罐，里面就是制造胰岛素的大肠杆菌的家，一个发酵罐生产出的胰岛素可供成千上万人一年的使用量，足以见产量的巨大。设施生产出的胰岛素晶体的重量要按吨计算。大肠杆菌的种菌是被存储在试管中，放在零下70摄氏度的冰箱里，被称为“主细胞库”，已经有几十年的历史了。当需要做新的细胞实验或生产，工人就会去冰箱拿出一管解冻，然后刺激细菌生长繁殖。细菌的繁殖力是惊人的，从最开始的重量不足半克，只要提供良好的环境，它们的数量就可以每20分钟翻一倍。当试管不足以承载这么多数量的细菌时，就换容器从瓶到罐再到最终的发酵罐。培养基是水、糖、矿物质、有机氮等组成的，此外一般细菌培养液中还会包含一个添加剂，用于帮助杀死其他微生物种类。通常，大肠杆菌是可以抵抗特定抗生素的，比如氨苄青霉素等。所以当在肉汤培养液中添加这种氨苄青霉素的时候，可以在不损伤大肠杆菌的前提下杀死其他污染源，同时也可以筛掉未转染细菌。在这种舒适纯洁的环境中，大肠杆菌经过几天的繁殖就可以真正准备开始生产胰岛素了。添加到大肠杆菌里面DNA分子(质粒)中不仅有胰岛素基因。还有抑制胰岛素翻译的基因。当科学家们觉得数量可以开始生产胰岛素之后，只需要在培养基里添加一种称之为诱导物的化学物质，这些小家伙们就立即开始生产胰岛素了。经过复杂的过程之后。产生的胰岛素会储留在大肠杆菌细胞内。几个小时之后，将胰岛素和细菌分离，就可以收获到胰岛素了。
     与礼来公司使用大肠杆菌不同的是，诺和诺德公司生产胰岛素用的是另一种小家伙。1987年诺和诺德公司开始生产人胰岛素使用的不是大肠杆菌而是另一种单细胞真菌——酵母。这种微生物生产胰岛素具有大肠杆菌不具备的优势。首先，酵母菌产生的胰岛素会直接排出细胞外进入液体培养基，这就极大程度上简化了纯化胰岛素这个步骤；其次，酵母菌产生胰岛素需要的酶更少。而一旦离开发酵罐，酵母产生的胰岛素很容易就可以分开，但是还是需要净化步骤，以确保胰岛素的纯净度。
收尾工作——净化，加工
    第一步净化是将细菌从液体培养基中分离，这要使用离心机，它的旋转速度非常快，可以使细菌沉到容器底部。这样移去上层液体培养基，在底部细菌层加入化学物质可以让细菌细胞膜破裂，释放出胰岛素。此时。产品还不能称得上是真正的胰岛素，而是叫做“胰岛素原”，它的构造还未折叠、没形成二硫键、还有多余的33个氨基酸残基序列。所以不具备胰岛素分子所有的功能。制药厂还需要用特殊的酶完成这些步骤，而被剪掉的多余氨基酸序列称为C肽，在临床上，医生有时候需要测量C肽在血液中的浓度来查看糖尿病患者自身分泌胰岛素的能力。胰岛素生产的最后一步就是结晶，通常会在胰岛素里面混合一些锌，这样有利于胰岛素形成纯净的闪闪发光的晶体。在需要的时候，再将胰岛素晶体溶解于液体，装进药瓶或笔芯，运往全球各地。

胰岛素使用需注意的问题

此类药物的种类较多，用法用量差异较大。糖尿病患者使用何种胰岛素、如何使用均需遵照医生的处方。使用者通常需终身注射，大多数是由患者自我操作，为了更安全、有效地使用。尚需注意以下几个问题：
注意注射时间
     胰岛素按起效的快慢和作用时间的长短分为超短效、短效、中效、长效以及预混胰岛素。胰岛素的时间与饮食的时间息息相关，例如短效的诺和灵R需餐前30分钟注射，预混的诺和锐30可餐前立即注射。患者控制好注射的时间，即可有效地发挥药物的作用，又可避免发生低血糖。
洼意注射部位胰岛素的注射部位包括上臂外上侧、腹部、大腿前外侧和臀部外上1／4部，这些部位皮下的脂肪组织有利于胰岛素的吸收，神经末梢分布得较少，注射的不舒适感觉也相对较少。其中腹部是胰岛素注射优先选择的部位，因胰岛素在腹部的吸收率最高，吸收的
速度最快。又不受四肢运动的影响。特别适于诺和灵R、诺和锐等胰岛素。臀部的吸收较慢。适用于慢效、长效的胰岛素。注射胰岛素应当选择未破损的皮肤。按照左右对称轮换的原则，有规律地更换注射部分和区域。两次注射部位需间隔2．5厘米，即两个手指的宽度。腹部注射需避开肚脐周围5厘米。
箍游隧针角度胰岛素应保证皮下注射，避免进入肌肉层，否侧影响药物的吸收，导致血糖出现较大的波动；严禁注入静脉，否则可导致危险。为确保皮下注射，不同的患者，进针的角度有所不同：
1．捏起皮肤，呈45度角进针：适于偏瘦者和儿童。
2．捏起皮肤，呈垂直进针：适于正常体重者、偏重青少年和肥胖者的大腿部位。
3．不捏起皮肤，呈垂直进针：适于肥胖者的腹部。
值得注意的是，在注射的过程中不能改变针头的注射角度。
谨意注射过程
    注射前操作者需洗干净双手，首先检查药品和注射笔的外观，如果注射笔破损、药液变色或外漏时禁止使用。然后分为五步操作：调准剂量一摇匀注射笔一消毒注射部位一注射一停留8秒钟。注射结束后注意卸下针头，并不要按摩注射部位皮肤。
注意药物存储
    胰岛素注射笔应妥善保存，并做到一人专用。无论是否开封，胰岛素药物都适宜存储在2℃一8℃的冰箱冷藏室中，不可日晒或放于冰箱冷冻室中。注射前，需取出胰岛素放至室温，如刚从冰箱里拿出便注射，可因温度过低刺激注射部位。注意避免低血糖警惕胰岛素失效胰岛素必须冷藏，在2～8。C条件下可保存2年，使用中的胰岛紊置于25。C室温中使用不得超过1个月。
注射胰岛素如果剂量不准、注射部位有误或没有定时定量地进餐，均可能发生低血糖。患者如若出现虚汗、无力、心悸、饥饿感、烦躁、甚至昏迷等症状应立即进食糖水、水果糖或饼干等食品，避免发生危险。患者外出时，应随身携带一张记有自身病情和使用胰岛素药物的卡片，用于血糖突然下降，来不及呼救而失去知觉时，便于及时救治。
胰岛素的不良反应
1低血糖反应
     低血糖反应是胰岛素最常见的不良反应，其主要表现包括自主神经兴奋症状和低血糖中枢神经症状，严重低血糖还可能造成意识丧失，甚至死亡。临床实践中，多数表现为轻中度低血糖，对部分患者，特别是青少年和老年患者长期频发的低血糖未引起足够重视。
一项交叉研究发现，赖脯胰岛素所致中度低血糖发生率比常规胰岛素减少ll％；其他一些研究也发现，门冬胰岛素具有相对较低的低血糖发生率。然而，亦有研究表明，甘精胰岛素、地特胰岛素和中效胰岛素(NPH)的低血糖发生率分别高达48％、27％和68％。
2体重增加
     体重增加是胰岛素治疗时另一个重要的不良反应，多发生于2型糖尿病、血糖控制严格，或治疗前超蕈的患者。体重增加可引起患者情绪低落、降低依从性；部分学者认为，胰岛素所致增重亦可能增加大血管疾病的风险，甚至加重胰岛素抵抗。多数人认为，胰岛素致体重增加主要缘于胰岛素的合成代谢作用，特别存在胰岛素抵抗而使用胰岛素剂量较大的患者更为明显。同时胰岛素所致中度低血糖可增加患者食欲，亦是体重增加的原因之一。此外，随着血糖的控制，尿糖排泄减少致使热量消耗降低亦可导致体重的增加。有研究资料显示，治疗严重胰岛素抵抗的2型糖尿病患者每日胰岛素总剂量>IOOU，6个月平均增重9kg。
      日本一项研究表明，经胰岛素治疗12个月体重增加的2型糖尿病患者，其血压和低密度脂蛋白胆固醇水平亦明显增高，提示体重增加的分布与胰岛素抵抗和心血管疾病风险增加有关，而腹型肥胖在其中扮演重要角色。因此，有人认为，胰岛素所致向心性肥胖可部分抵消严格控制血糖所带来的心血管疾病各种风险的减少。
3胰岛素水肿
     部分患者使用胰岛素后出现腿部或全身性水肿，这种现象称为胰岛素水肿，传统的观念认为，胰岛素水肿主要缘于体内液体渗透压的改变，特别是组织间液糖原的沉积，而患者伴有的心力衰竭可能加重了水肿症状。s
4胰岛素过敏反应
     长久以来，多数关于胰岛素过敏反应的报道都是针对动物源性胰岛素，虽然从理论上讲人源性胰岛素并无免疫原性，然而，近年来对于其导致过敏反应的报道屡见不鲜。据一项统计，在所有使用胰岛素的患者中，出现局部过敏反应的比例为5％一10％；而全身性过敏反应的发生率仅0．07％。胰岛素过敏反应的诊断主要根据患者的临床表现，此外，血清胰岛素特异性IgE测定和皮肤试验亦可作为辅助手段。IgE水平测定作为CAP系统标准被认为有助于胰岛素过敏的诊断，然而，40％接受人源性胰岛素治疗的患者可出现IgE，因此，其诊断价值值得商榷，但在脱敏治疗中将其作为观察指标仍值得推荐。而皮肤过敏试验由于可对不同胰岛素合成工艺及辅剂作出反应，故被认为有一定的诊断价值胰岛素过敏反应的治疗尚无统一规范，通常局部过敏反应时可将胰岛素分次注射、更换注射部位、服用抗过敏药物，或糖皮质激素等处理。上述治疗失败或遇到全身性过敏反应时，需考虑更换不同类型的胰岛素。
5致肿瘤作用
    近年来，随着胰岛素类似物的临床应用，胰岛素可能导致肿瘤发生的争议不断被提及。事实上，大量研究亦证明了胰岛素类似物与肿瘤发生率增高的相关性。由于胰岛素与胰岛素样生长因子(IGF)在结构上具有同源性，而后者作为生长因子介质，可促进细胞的有丝分裂和分化，进而推测，胰岛素及其类似物可能在肿瘤的生物学中亦发挥一定的作用。
6 其他
    胰岛素治疗还可能导致急性脂肪肝的形成，Jolliet等报道在使用大剂量胰岛素和葡萄糖注射
后，患者出现肝酶增高，停止治疗后肝酶迅速恢复，有解释认为，过量胰岛素在肝细胞将葡萄糖转化为甘油三酯的过程在其中起着促进作用。当然，胰岛素治疗还会导致局部皮肤营养不良，表现为注射部位脂肪萎缩或脂肪增生。
     综上所述，胰岛素及其类似物在治疗中的不良
反应主要表现为低血糖反应、体重增加、胰岛素水肿以及胰岛素过敏。胰岛素类似物由于其特殊结构在一定程度上减少上述不良反应的发生。迄今为止，并不能做到完全性预防胰岛素的不良反应。同时，随着胰岛素及其类似物的广泛应用，其隐性致癌作用亦被提出。因此，合成更为有效的胰岛素替代制药、革新胰岛素注射方式、加强糖尿病患者的自我管理水平，对于平稳控制血糖，减少不良反应的发生具有重要意义。

胰岛素治疗的适应证
1 ：型糖尿病。
2 ：妊娠糖尿病。
3  ：2型糖尿病出现下列情况者：(1)非酮症高渗性昏迷、酮症酸中毒或反复出现酮症者、乳酸性酸中毒等急性并发症：(2)糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等；(3)糖尿病合并肺结核、肿瘤等消耗性疾病I(4)机体处于应激状态，如中型以上手术、严重感染、高热、心肌梗死、脑卒中等；(5)经严格饮食控制、运动及口服降糖药物治疗后血糖仍不能满意控制者或口服降糖药失效者I(6)显著消瘦；(7)合并系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，经常发作哮喘和垂体前叶功能减退且需用肾上腺皮质激素或垂体前叶激素治疗者。
4：迟发型自身免疫性糖尿病临床特征类似2型糖尿病，但抗胰岛细胞抗体(ICA)、抗谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)阳性。
5：继发性糖尿病如胰腺切除术后、肝源性糖尿病等。

胰岛素非注射剂型的新进展
1．1口服给药
口服胰岛素可最大程度降低用药的痛苦，在提高病人顺应性同时还具有以下优点：首先，口服给药后胰岛素经静脉进入肝脏而发挥作用，与胰岛素的生理分泌过程类似；其次，可防止外周胰岛素浓度过高而引起的低血糖。但胰岛素在胃强酸性环境中和消化道酶的作用下会被降解且难以透过生理膜，使得胰岛素r1服给药成为一个难题。目前用于胰岛素口服制剂研究的方法有将胰岛素制成脂质体、毫微胶囊、液体乳剂、前体药、与抑制剂结合的共聚物、结肠靶向制剂等。另外也有通过对胰岛素进行结构修饰，改变其亲脂性而促进吸收。
1．2肺部给药
肺部毛细血管丰富，肺泡吸收表面积大，还可避免消化酶破坏和首过效应，普遍认为胰岛索肺部给药是一种有效途径。肺部吸人给药中，胰岛素的药代动力学倾向模拟团块方式给药，与短效胰岛素相比给药后达峰时间更快，持续时间更久。但是肺部给药具有以下难以克服的缺点：首先，生物利用度低，达到肺部被吸收的不到30％，25％～50％的剂量留在吸人器内或进入口咽部而失效。为了达到相同的血糖控制效果，需要8～9倍的皮下注射剂量f101，而糖尿病患者需要终身用药，从而导致治疗费用高昂。其次，影响肺功能。胰岛素具有生长促进作用，具有潜在的致癌性，吸人的胰岛素只有10％进入循环系统，而90％滞留在肺内这些肺里的胰岛素对肺部会产生怎样的影响，目前缺乏长期安全性数据。但已有实验表明，吸人性胰岛素会降低FEVl(1秒钟用力呼气量)和DLCO(肺一氧化碳弥散量)It2l，而糖尿病患者的FEVl要低于非糖尿病患者，长期使用可能会导致糖尿病微血管病变或肺泡间质性改变It3l。此外，吸人性胰岛素刺激肺产生更多的抗体。实验研究表明，2％的患者会产生局部过敏反应，少于0．1％的患者产生全身性过敏反应1141。最后，给药吸收和疗效重现性差，严重低血糖更容易发生1131。吸气容积、气流速度、吸气后屏气时间、呼吸系统状态、吸烟等因素都将影响吸人性胰岛素疗效，使吸人性胰岛素不适于对胰岛素敏感、吸烟或患有呼吸系统疾病的患者。因此，无论从经济上还是疗效}：吸人性胰岛素并没有比传统胰岛素更有优势，更多患者还是更愿意使用针剂。目前唯一上市的吸人性胰岛素Exubera已于2007年10月宣布撤市，辉瑞决定停止吸入性胰岛素的研V发。2008年3月，礼来也宣布终止有关吸人性胰岛素的研发。
2．3其他给药途径
透皮给药主要是利用化学物质、超声技术、离子流、微针阵列注射等促进皮肤对胰岛素的吸收。这些技术使胰岛素町以被迅速吸收进入血液循环。目前正在研制的有胰岛素透皮贴片、微针释药、粉末喷射给药。鼻腔给药吸收迅速，起效快，但生物利用度低，一般加入一定比例的渗透促进剂提高生物利用度但同时也增加了药物对鼻腔的刺激性，还可能有潜在的损害鼻黏膜和纤毛运动功能的危险115I。口腔给药经黏膜吸收迅速进人网状静脉不经过肝脏直接进入体循环，近期结束的一个多中心试验结果表明Generex生物技术公司开发的orallyn取得了一定的临床效果。但是[j腔内影响胰岛素吸收的因素较多，吸收稳定性也较差llq。尽管已有许多新型非注射制剂的研究，但由于吸收差、生物利用度低，重现性不好等原因，目前临床上尚无成熟的胰岛素非注射剂型，今后相当长的一段时期内也难以有非注射胰岛素制剂的理想应用。

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我是药之---鹿茸（全面介绍鹿茸，附视频）
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