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谢沐风一致性评价共性问题点评---溶出曲线比较问题：
问1：四条溶出曲线中，是不是至少需要有一条曲线具有区分力？
答：在剖析参比制剂时，需找到具有区分力、体内外相关的曲线。对于pH依赖性药物，需找到45min~60min与90min~120min达到85%以上的pH值介质，且溶出曲线应无拐点和突释（即最具区分力的曲线）；对于难溶性药物至少有一条曲线在45min~120min达到85%；这样可降低生物等效性试验的失败率。 
问2:提高转速至100转的介质，如何选择？
答：提高转速至100转，模拟年轻人的胃肠道，需在具有区分力的pH值介质中升高转速。
 
问3：不同厂家表面活性剂对溶出数据影响较大，该如何选择？
答：在选择表面活性剂时，对于参比制剂与自研制剂均采用主流市场同一厂家同一批号的产品，即使不同表面活性剂对溶出度有差异，由于对参比制剂和自研制剂均采用同一表面活性剂，产生的影响是相同的。
日本溶出曲线比较中较多使用的是吐温，USA多为SDS，实际分析中吐温对溶出影响较小，不同厂家SDS影响较大，因此，尽量采用同一家同一批产品，分析纯即可。
 
Q4：放宽试验参数的顺序如何选择，是先提高转速，还是先加表面活性剂？
答：若原研制剂溶出度批内、批间差异较大，无法满足要求时，此时应首先提高转速，使精密度符合要求。若在结束时间点参比制剂溶出量仍较小时，此时应考虑增加表面活性剂，提高溶出量。
 
Q5：根据日本橙皮书公布的参比药溶出曲线的四种介质，我们测定参比制剂的四条溶出曲线与日本橙皮书公布的曲线存在差异，这种情况下如何取舍？
答：在这种情况下，应以实测为主。
 
Q6：仿制药研究时，原料粒度对溶出行为的影响是必须研究的吗？
答：对于难溶性药物，由于原料粒度对制剂溶出行为影响较大，需要研究不同粒度原料药对溶出的影响。
 
Q7：参比制剂15min内平均溶出率达 85%以上，仿制制剂未达 85%以上，这种情况下只要15min时，两者平均溶出率的偏差在±15%以内就可判定两者相似？
答：在这种情况下，只要15min时两者平均溶出率的偏差在±15%以内，就可判定两者相似。
 
Q8：在判定参比制剂与自研制剂溶出曲线是否相似时，若相似因子f2大于50，此时需要关注差异因子f1吗？
答：f2符合要求，f1不符合，生物等效性试验的成功率比f1和f2均符合要求的低。。
Q9：以溶出量等分和以时间点等分，计算f2因子时如何选择？
答：以时间点等分时，计算f2时选择的时间点比较靠后，时间点靠后的溶出量比时间点靠前的溶出量大，这种情况下计算f2时更容易符合要求；以溶出量等分时，兼顾溶出量低和溶出量高的点，计算时更合理。
 
Q10：配制对照品的过程中，对照品在溶出介质中难溶，用少量甲醇溶解，再加溶出介质稀释后对照品析出。这种情况该怎样操作？
答：加足够量的有机溶剂使其不析出。在这种情况下，可将供试品溶液用同种有机溶剂稀释成与对照溶液相同的溶度。
 
Q11：溶出度方法学的验证是对测定方法还是对测定条件的验证？精密度试验中，如何操作？
答:方法学的验证是对测定方法的验证。精密度试验中，是从一个溶出杯内取六个样，进行测定。若从六个溶出杯内分别取六个样测定精密度，则是对制剂工艺的验证。
Q12：对于肠溶制剂 “⑥50 r/min，pH 1.2 介质(2h)+pH6.8介质……”，混合介质在试验操作时如何实施？
答：先加500mlpH1.2介质，2小时后再加400mlpH11.0的介质。
Q13：溶出度试验中必须测定12片吗？
答：测定12片，是对工业药剂学的十万片而言，在试验中可灵活应用。
四、 杂质谱比较
Q1：色谱峰的保留时间、相对保留时间在实际分析中会出现波动，什么样的波动范围是合理的？如果在进行稳定性试验时保留时间或相对保留时间的变动超出该范围可以调整色谱条件使其可接受？
答：色谱保留时间微小的波动是可以的，但2-3min的波动肯定是不正常的，需要仔细分析原研，例如可能是柱子冲洗的问题，导致填料缝隙堵塞等，故分析中谨慎对待保留时间或相对保留时间的波动。
Q2：如果破坏试验中有超出原料鉴定限的杂质，是否应对该杂质进行进一步研究？对其定量控制并订入质量标准？（马小波博士的培训讲座中提到若出现该情况需对超过鉴定限的杂质进行研究并订入质量标准）
答：破坏试验中主要关注检测方法的专属性，保证破坏试验下主成分与杂志的分离，对于新产生的降解杂质，即便超出鉴定限，若加速试验中没有出现该杂质，则无需研究，。
Q3：在破坏试验中，要求主峰破坏不小于10%，但如果出 现破坏达到10%时，物料平衡的值不能达到90%，这种情况应该怎么办？
答：灵活调整，达到要求。 
Q4：仿制药培训讲座内容中提到含量滴定法不具有稳定性指示特性，以此理论，稳定性考察中不能选用滴定法测含量，但Ch.P中有很多原料含量都用滴定法测定。
答：可以，辅以高效液相法测定有关物质即可。
Q5：CDE公布的模板，埃索美拉唑钠的含量测定方法为电位滴定法，方法学验证时仅做了精密度试验，对电位滴定法佐证的方法用高效液相色谱法并进行了全面的验证。这种研究方法合理吗？怎么说明两种方法的测定结果是一致的，可接受的范围是什么？
答：合理。两种测定方法的结果，差值在±0.3%以内即可。
Q6：杂质的限度问题：多潘立酮片，未知最大单杂≤0.25%（BP标准和中国药典规定），而ICH规定的鉴定限为0.2%；实际研究中，在订标准时，未知杂质的限度设定是和原研标准保持一致吗？需不需要考虑鉴定限订为0.2%？
答：按照原研标准订即可，标准中放宽的限度，说明该杂质经过验证在该限度下没有安全性问题，故无须考虑鉴定限。
Q7：CDE公布的恩替卡韦CTD资料中，杂质定量限用供试品溶液浓度×报告限的方式来确定，若检测信噪比S/N不小于10，就可以将该浓度定为定量限的浓度，这样做是否合理？
答：合理。
Q8：有关物质方法筛选时，经过试验，不同方法的结果差异很小，如氯雷他定片有关物质方法筛选时，用BP、USP、EP方法，走出的色谱图差异很小，此时应怎么评价哪个方法更合理?
答：色谱柱：筛选最常规柱，流动相选择有机相比例最小的，检测波长选最小的波长。进样量选最大的。系统适用性做最难分离的杂质。限度若自制样品较好就定最严格的限度。综合确定，应选择英国药典标准。
Q9：国外药典收载的校正因子是否需要验证或重新计算。
答：使用国外药典方法进行试验，若能完全重现、能满足系统适用性，，此时可直接引用杂质F的校正因子，无需重新制定。
Q10：QTTP包括含量均匀度，应进行对比（主要对比哪些方面）
答：只要测定合格即可。
Q11：某制剂进口标准中，有关物质的计算用面积归一化法，在做仿制药原料和制剂质量研究时，有关物质部分也用面积归一法，是否合理？或者至少应改为主成分自身对照法？某API中有一个0.12%的杂质，超过鉴定限，需要定量控制，能用面积归一法么？有关物质的控制方法中面积归一法和主成分自身对照法均有各自的优缺点，实际中如何选择？
答：质量标准制定建议选择主成分自身对照法，但在研究过程中为了简化，可对比面积归一化法和主成分自身对照法的测定结果数据基本一致，用面积归一化法测定。
五、其他问题
Q1:原研药为美国A厂,但中国进口药非美国A厂而是ICH成员国，此种情况国产进口是否可以作为参比药？如国内未上市，但ICH成员国有多个上市，此种情况如何选择？
答：原研只要是同一个厂家，上市国家只要是ICH成员国就可以作为原研药，原研药的工艺是一致的。国内未上市，首先美国。
Q2:国内药品多个规格、剂型，而原研药只有一个规格，一种剂型，此种情况怎么选择？
答：美国橙皮书一般情况下同品种多规格以较大规格为参比药（RLD）,其他较小规格不作为参比药。国内多规格在评价时，需要将原研大规格及其他小规格对应药品全部买到，然后再用小规格与大规格进行溶出曲线比较，如小规格与大规格溶出曲线一致则小规格也可以作为参比药。
Q3:目前世界使用最为广泛的《橙皮书》有三种，美国、日本和世界卫生组织，其中日本橙皮书中标记有*号的可以作为参比药（通常有多家），*和＋各代表什么意思？日本橙皮书所公布的参比药是否可以选用？
答：日本橙皮书中可以用作参比药的一般标有 “*”，但通常情况下有多个，别标有*A\*B\*C,选择时首选*A，尽量选择日本进口药品作为参比。日本橙皮书中的参比药是否可选择用于参比目前尚无定论，慎重选择！
Q4:《原研药选择指导原则》中提到批次和数量具体指？
答：原研药的批次至少选择3批，数量结合研究和省所复核而定，具体情况待细则出台。
Q5:韩国上市的原研药品是否可以作为参比药？
答：韩国上市的原研药不建议选择。
Q7:一致性评价中，需要明确API的BCS分类，实际工作中我们发现同一种API可能有不同分类，如广州药检所洪建文老师在评价头孢呋辛酯调研时就出现了两种BCS分类II、III，因为不同的BCS分类对一致性评价很重要，目前是否有权威的机构数据可供参考?如果没有，企业是否必须在进行评价时对API的 BCS分类进行研究，具体的研究方法能否简单介绍一下？
答：BCS分类尚无权威机构数据可供参考，由于渗透性的评价方法有多种，因此，BCS分类也有不同的分类，但就一致性评价而言，渗透性对BE的影响较为负责，重点关注溶解性，因此，BCS分类对于一致性评价参考意义有限。
Q9:一致性评价要求对仿制药晶型进行研究，如何确定原研药所用API的晶型？仿制药的晶型必须和原研药一致吗？如果仿制药与原研药晶形不同，如何进行一致性评价？
答：晶型可以不同，只要溶出曲线一致，殊途同归即可。
Q10:阿奇霉素口服制剂案例，仿制药必须首先进行工艺变更，是否必须同样对API进行微丸化，如果采用其他工艺方法能够达到与原研的释放一致，是否可行？
答：首先考虑能与原研一致，但也可以不一致，殊途同归即可。
Q11: 根据CDE“以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿） [20151127]”，BE豁免的规定：处方比例相似以及高活性药物具体怎么理解？处方比例相似以及高活性药
答：处方比例相似指不同规格药品处方按一定比例变化，不影响原处方的配比，高活性药物极微量药物就具有生物效用，通常指一些小规格药品。经查有关资料：
ICH Q7A 曾有描述为“a material of high pharmacological activity”（高药理活性物质）。FDA 21 CFR CGMP 中曾有描述"when substances are present that may pose a serious risk to humans or animals because their presence in even trace amounts may render toxic an otherwise safe products."
Q12:根据“仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术导原则”，“与原研药物相似药物”是否可以理解原研为片剂，仿制制剂胶囊也可以选择其作为原研药进行一致性评价？
答：片剂和胶囊处方相似，可以选用同种原研药进行评价。 |
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