(拷贝）片剂为什么溶出崩解不合格

指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下： （1）片剂孔隙状态的影响 水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：
上式即为液体在毛细管中流动的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，θ为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，γ为液体的表面张力，η为液体的黏度，t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这四个因素的情况有：
①  原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。
②  颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂崩解亦慢；反之刚崩解较快。 ③  压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。  
润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ，如果θ较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大，则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角θ，使cosθ值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性，使接触角θ增大、水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强，使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显，如图4-14所示。同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时，颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此　，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成大批量的浪费。　　　　 （2）其他辅料的影响
①  黏合剂。黏合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，黏合剂的黏度强弱顺序为：动物胶（如明胶）>树胶（如阿拉伯胶）>糖浆>淀粉浆。在具体的生产实践中，必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑，选用适当的黏合剂以及适当的用量。
②  崩解剂。就目前国内现在的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠CMS-Na）的崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾，因为在崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉因价廉、易得，仍不失为一种良好的崩解剂。另外，崩解剂的加入方法不同，也会产生不同的崩解效果。 （3）　片剂贮存条件的影响　片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂　无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。

1、 生产过程中所致的片剂崩解不合格原因的分析：
① 崩解剂处理不当。阿司匹林片中用外加干燥淀粉做崩解剂，如淀粉干燥不充分，则淀粉的吸水膨胀作用就不强，崩解作用迟缓。
② 粘合剂的粘性太强或用量太多，致使压片后形成的固体桥难以被溶解，而使崩解不合格。在实际生产中粘合剂的制备工艺多是定性的予以描述，因此操作人员的不同、所用物料的不同等均可造成粘合剂粘性的差异和用量的差异，而致使压出的片剂崩解不合格。
③ 制软材时搅拌时间过长或搅拌机速度过高，会造成所制颗粒的硬度过硬过粗，从而降低了颗粒内的孔隙率使水难以透入，造成崩解不合格；同样制湿粒的过程也可视为一个软材再搅拌过程，它也会使所制颗粒过硬过粗。
④ 总混时间不适宜：总混时间不足，可使疏水性的润滑剂分布、包裹不均匀，包裹润滑剂较多的颗粒由于疏水性增强而在压成片子后崩解不合格。
⑤ 压片机压力太大，使压出片剂过于坚硬，减少了片剂内部的孔隙率和片子的表面积，从而使水分不易透入片子内部，使片剂的崩解不合格。
2、生产过程中片剂崩解不合格的防范 ：
① 通过员工培训和技术交流，提高操作人员的技术水平，减少判断上的误差；
② 通过对工艺技术资料的回顾与分析处理，完善和修订工艺参数，提高工艺规程的可操作性；
③ 加强工艺纪律的检查，及时纠正操作上的错误。
3、 生产过程中片剂崩解不合格的解决：在生产过程中出现崩解不合格的问题时，除应进行原因分析外，技术人员应及时进行小试找出解决问题的方法，我通过几年的摸索，总结出以下几种方法：
① 外加崩解剂法：由于崩解剂处理不当或粘合剂太强或粘合剂用量过大时等，一般可外加羧甲淀粉钠0.4﹪～1.0﹪（W/W）,加入方法需按片剂外加物料的要求来做,总混时间也需比正常生产总混时间略长5分钟左右；因羧甲淀粉钠吸水后，容积大幅度增加，为优良的崩解剂。不溶于水的药物或可溶于水的药物的片剂用本品作崩解剂，其崩解作用都较好。但必须注意外加羧甲淀粉钠的量不宜偏大，否则虽能解决崩解问题，但会显著影响片剂外观，使片子过松或易碎。
② 外加表面活性剂法：表面活性剂由于具有润湿、增溶等作用，故也可用于片剂之中，以使片剂表面易被水所润湿而使表面的药物逐渐被溶解，同时也可使孔隙的亲水性增强，而使水透入，促使片剂崩解。一般用吐温-80的2﹪乙醇溶液（V/V），用量0.5﹪～2.0﹪。当乙醇被挥发后，实际片重的增加其实很小，这是这一方法的优点。但吐温-80有一定的恶臭，对片剂的气味有影响，故应小心谨慎。本方法适用于疏水性药物，且颗粒细小、水分偏低的情况。在这种颗粒情况下，压出的片剂孔隙很小，而且因表面疏水孔隙呈密封状态，以致水透入慢，片剂的崩解不合格。
④ 将过粗过硬的颗粒粉碎，增加了颗粒的表面积或使颗粒表面的润滑剂由于颗粒的粉碎而分布均匀，从而促使片剂的崩解。本方法适用于亲水性药物。但应注意颗粒不粉碎过细，否则会导致物料分层、压片时出现塞冲等现象。
⑤ 补加水分法：当亲水性药物的颗粒干燥过度时，颗粒表面因失水及润滑剂的包裹而使孔隙被封闭，阻碍了水分的透入，导致片剂崩解不合格。一般可根据中间体片重的大小来估计应补水分。