数据可靠性之回顾“历史”看:“中美制药行业临床数据造假的异同点”

  简要回顾2015中国制药行业临床数据造假以及1989美国仿制药丑闻

    刚刚过去的2015年，如同2007年一样，注定会成为我国仿制药行业不平凡的一年。所谓"史上最严"的临床试验数据核查工作，撕开了我国仿制药行业临床数据造假行为的面纱。行内造假的心照不宣与社会对我国仿制药质量的惊恐形成了赤裸裸的对比，这不得不使人们开始怀疑我国药品行业的监管力度以及制药企业的诚信问题。

    积蓄已久的药品临床试验数据造假会是"中国特色"吗？仔细回顾药品行业历史，不难发现，早在近30年前，美国的那场仿制药丑闻事件，与今日我国药品行业临床试验数据造假成风竟有些大同小异。

    1989 年美国仿制药申请中的欺诈和虚报行为导致数百个ANDA 最终被撤回， 22 家公司和 70名个人（制药公司和FDA雇员）受到刑事定罪，此事亦导致美国公众对仿制药和 FDA监管药品行业能力的信任严重动摇。

    通过比对中美两国制药行业数据造假的异同点，有利于我国吸取更多经验引导行业走上正轨，与此同时，也利于制药行业自觉规范自己的行为。

   中美两国临床试验数据造假的相同点

    1.利益驱使

    89年美国仿制药丑闻起源于制药公司迈兰。其药品申报靠前，却迟迟不见批准，而其竞争对手公司的药品申报较晚，却连续获得批准。迈兰公司通过雇用私人侦探对包括 FDA 仿制药评审室技术方面的官员在内的行政官员进行调查，发现原来是一些仿制药生产公司在申请材料中申报假数据，并欺骗和贿赂FDA评审官员，得到了审批上的优惠。面对大量的研发投入却被别人弄虚作假而捷足先登，迈兰公司自然不会善罢甘休，由此美国仿制药丑闻被公布于众。

    而我国目前的审批顺序也是按"先报先审"，能得到首仿或进入第一梯队，往往预示着该品种日后对公司的回馈（当然，你的销售团队要足够强大，否则被别人后来居上就丢人了）。而没有进入前几名的企业，前期的研发成本也就打了水漂，即使最终通过了审批并得到了批件，也很难在相同品种的市场中占有一席之地。现在一个仿制药品种从立项到资料申报再到临床试验，往往会有上千万的投入，如此巨大的投入有时不得不逼着企业走歪门邪道，投机违法也就顺理成章了。而至于贿赂审评官员，小编猜测自"郑筱萸案"后，目前我国CFDA还是值得信赖的。

    2.法律法规不完善，惩罚力度不够

    美国仿制药丑闻，引发了公众对FDA的不信任，这更多来源于法律法规的不完善与惩罚力度不够，让一些制药公司的犯罪成本降低。丑闻发生前，FDA对数据造假、行贿的公司及当事人并没有明确的惩罚政策，这让许多公司敢于大胆冒险尝试。《仿制药实施法案》的出台，拉开了美国对仿制药严格监管的序幕。

    我国自2007年对药品注册要求提升后，仿制药质量的准入门槛得到大幅提高，这让我国仿制药在技术层面上得到了质的飞跃，许多品种的质量已经可与国际大型制药公司媲美。但相应的法律法规还不够明朗，惩罚力度不够，这样无法从根本上杜绝造假、行贿等危害仿制药行业发展的行为。2015年CFDA对药品行业的整顿，势必会起到一定的约束作用，但为了长治久安，一部法律的出台更是让人期待。

    3.造假手段、方式

    美国仿制药丑闻的造假手段和方式主要集中在生物等效性试验方面。如用购买到的专利

品牌药冒充自己生产的仿制药进行生物等效性试验。此外，还公然将改头换面的专利品牌药，代替自己的仿制药样品送交 FDA 检验。

    我国2015年临床数据造假也集中在生物等效性环节，相比于美国购买原研药品来开展仿制药生物等效性工作，我国的生物等效性实验数据造假更是五花八门。"选择性使用数据"、"试验用药品不真实"、"虚假数据"、"修改数据"、"原始记录不完整"、"数据不可溯源"、"隐瞒弃用试验数据且未给出理由"、"临床试验过程不可溯源"等等。

    中美两国临床试验数据造假的不同点

    1.数量范围不同

    美国仿制药丑闻最终结果为，数百个ANDA 最终被撤回， 22 家公司和 70名个人（制

药公司和 FDA 雇员）受到刑事定罪。而截至到目前为止，国内已有上百家企业主动撤回注册申请，而主动撤回的注册申请数量"破千"指日可待。我国药审中心主要承担国内仿制药企业的药品注册申请，而美国FDA面对的却是全球的注册申请，由此可见，我国此次药品临床数据造假规模着实惊人。

    2.重灾区不同

    美国仿制药丑闻的重灾区主要集中在生物等效性方面，试验制剂来源于原研制剂，主要是在真实性方面进行造假。而我国临床试验数据造假在真实性、规范性、完整性等方面均有问题。真实性方面编造数据、篡改数据、瞒报数据、原始数据无法溯源、试验用药品不真实等等。规范性、完整性等方面如实验数据缺失、违反GCP相关规定的行为等等。

    3.操作手段方式中的技术含量不同

    美国仿制药丑闻案主要是药品来源方面存在问题，原研药与原研药一起做生物等效性实验，结果自然是令人满意的，这很容易蒙蔽FDA审评工作人员。我国数据造假方面相对而言就比较低端了。数据的规范性和完整性方面出现问题，比比皆是，这些面子工程都不舍得做，其仿制药质量可想而知。有些数据造假的例子甚至可笑至极，企业竟然拿自己的受试样品作为参比样品进行试验，这简直是在和药审中心的老师们开玩笑。

    通过美国FDA对丑闻的补救工作来思考我国下一阶段药监工作

    在这里，吉星达成小编认为一部严格的法律出台是最有效的解决办法。

    1993年，美国颁布了《仿制药实施法案》，修正了《食品、药品和化妆品法》，为防止药品注册申报材料的作弊提供了预防措施，并授权FDA可矫正任何犯罪行为，规定了强制性永久撤销作弊人员在制药行业的从业资格。

    不久前，国家食品药品监管总局、公安部、高法院、高检院、国务院食品安全办联合印发了《食品药品行政执法与刑事司法衔接工作办法》，五部门联合工作自然使食药总局在打击违法犯罪力度方面得到提升。这不仅仅是给予了食药总局更多的权利，也是国家整顿药品行业的决心。虽然，一部优秀的法案出台不能急于求成，但《工作办法》毕竟不能与法律相提并论，行业的肃清有待于一部严格的法律出台。

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【GCP】接轨国际！取消机构认证带来三大机遇

       CFDA最近出台意在“取消机构认证”的征求意见稿，这对中国的临床研究行业具有划时代的意义。可以说，机构认证的取消说明中国临床研究上升到与国际接轨的水平，也标志着真正的专业化临床研究的开始。
　　
　　虽然一直以来CFDA对药理机构进行认证，为中国临床研究培训了大量的合格研究者，规范了临床研究的操作过程，为提高中国临床研究质量做出了巨大的贡献，但随着研究者临床研究素质的不断提高，药理机构在临床研究中起到的作用越来越小。
　　
　　对于临床研究行业来讲，机构认证的取消会同时带来机遇与挑战。但总体来讲，这次变革对专业的临床研究工作人员来讲是一缕春风，让人似乎能够看到春风吹过以后的一片葱茏。
　　　　
SMO公司获得巨大空间
　　首先受益的应该是SMO公司。各医院的临床药理机构实际上就是各医院自己的SMO。一些国家最初的一些SMO就是隶属于医院的工作人员自己建立的。即使临床药理机构没有获得CFDA的认证，但与商业化的院外SMO相比，各医院临床药理机构仍然具有巨大的优势。
      
       在临床研究市场上，各医院的药理机构才是商业化的SMO最大的竞争对手。自中国的SMO诞生以来，一直只能在药理机构的夹缝中寻找一点生存空间，甚至一些SMO在操作上长期处于半合法的状态。取消机构认证以后，虽然SMO派驻的院外CRC在每一家医院的工作仍然必须得到该医院临床药理机构的认可，但临床药理机构的优势在取消机构认证以后弱化了。同时，由于SMO业务的开发可以不受只在某医院的限制，可以扩展业务，不断开发新的医院，SMO对某个临床药理机构的依赖性也就降低了。

倒逼医院临床机构发展
　　同时，机构认证的取消也可以促进医院临床药理机构的发展。认证取消，迫使各医院的临床药理机构市场化，最终药理机构会在技术上和质量上同SMO公司在同一个水平进行竞争。以前药理机构的认证很多都是流于形式，甚至有专门的公司帮助药理机构获得机构认证，替药理机构来准备文件。有的机构准备了几百个SOP，连自己都看不过来。
　　
　　机构认证的取消迫使一些医院的临床药理机构在业务上和管理水平上进一步提高自己，利用自己同本院的关系来获得竞争优势。做得好的临床药理机构同样可以利用自己的技术优势，同商业化的SMO公司一样，将自己的业务拓展到其他的医院。对临床研究不重视的药理机构可以逐渐减少规模，最后只是负责管理一些行政事务。美国的一些大医院也有机构，但是这些机构基本上不会对临床研究进行太多的干涉。

CRO业务涌现两大增长点
　　CRO公司的业务也会增长。对于CRO公司来讲，至少会涌现可行性研究和研究者培训两大增长点。
　　
　　以前由于有资格做临床研究的医院有限，同其他国家的可行性研究相比，中国的可行性研究相对来讲比较简单，只需要从有限的有资格的医院中进行挑选就可以了。取消机构认证以后，任何一家医院都可以成为备选的医院，工作量就显著增加了。虽然将来对研究者的筛选，在一定的时期内仍然会首选那些曾经获得过认证的机构，但毕竟筛选范围要扩大到那些既往没有获得过认证、但有临床研究经验的医院了。
　　
　　选取真正愿意参加临床研究并愿意服从临床研究要求的医院参与到临床研究之中，是提高临床研究质量的关键。在美国进行的可行性研究，往往需要调查几百甚至上千家医院，通过可行性研究找到对这个研究感兴趣的研究者，再通过对大量备选医院的筛选访视来确定符合条件的研究者，最终找到既合作又合格的研究者。这也会是将来会发生在中国的情况。
　　
　　同时，会涌现出研究者培训的市场。机构认证放开了，申办方在对医院的选择上有了更大的自由度，但研究者是否合格便成为一个突出的问题。现在CFDA可以给想参加临床研究的人员发GCP培训证书，只要完成了网上的培训课程并交纳一定费用后，就可以获得一张GCP证书。
　　
　　但是，获得GCP证书的临床研究人员不一定真正懂得临床研究的操作，如何将GCP的规定实际的应用到临床研究工作中，仍然需要更为具体的培训。事实上，自中国开展临床研究以来，真正将研究者培训出来的仍是那些国际性的药厂和CRO公司。这些国际性的药厂和CRO公司，通过在中国具体开展的每一个项目培训了研究者。一些研究者正是通过对一些国际多中心临床研究的操作成为了临床研究的专家。
　　
　　对研究者的培训，CRO公司可以做，SMO公司也可以做，甚至会有一些专门的培训公司来提供这样的服务。这种培训的目的，不是让研究者拿到一个证书，而是让研究者在以后真正开展临床研究的时候，能够通过来自官方的视察。

小结>>>

　　机遇也意味着挑战。有的同行发出感叹，机构认证取消以后，临床研究质量方面的责任就完全落在了申办方身上了。实际上，取消机构认证以前，临床研究质量方面的主要责任最终也是落在申办方身上的，只是现在更直接一些了。如何做好可行性研究？如何有效地筛选临床研究基地？如何做好临床研究的筛选访视？这些都是各CRO公司和申办方需要面对的问题。
　　
　　虽然取消了机构认证，申办方对临床研究中心或者研究者的选择全面放开，但并不是马上就会发生变化。首先，申办方在对研究中心进行选择的时候，仍然会优先选择那些以前获得过认证的医院。同时，临床药理机构在一定的时期内仍然会起到很重要的作用，临床研究市场不会马上出现“收拾金瓯一片，分田分地真忙”的景象。

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