持续工艺确认怎么做？

一、依据：

摘录自FDA 行业指南 关于ICH Q8,Q9和Q10的问答
持续工艺确认（CPV，Continuous Process Verification）概念最早见于ICH Q8，连同生命周期、QBD（质量源于设计，重点词汇：设计空间）概念一并提出。后在FDA制药工艺行业指南2011年版作了进一步的要求。现欧盟GMP附录15《确认与验证》及中国GMP附件《确认与验证》已对它作出了一些要求。但是具体的如何实施并未给出。目前整个行业内大部分制药企业也在摸索和观望阶段。以下摘录于《GMP办公室》，介绍了持续工艺确认（CPV，Continuous Process Verification）的基本方法，以及它与产品年度回顾的区别。供大家参考。

CPV的方法

CPV can usein-line,on-line or at-linemonitoring or controls to evaluate processperformance. These are based on product and process knowledge andunderstanding. Monitoring can also be combined with feedback loops to adjustthe process to maintain output quality. This capability also provides theadvantage of enhanced assurance of intra-batch uniformity, fundamental to theobjectives of process validation.Some process measurements and controls insupport of real-time release testing (RTRT) can also play a role in CPV.
CPV可以使用在位，在线或近线监测和控制来评价工艺性能。这些都是基于产品和工艺的知识和理解。监测也可结合反馈调整工艺来保持输出质量。此功能也为保证批内一致性提供了优势，对实现工艺验证的目标尤为重要。一些用于支持实时放行测试（RTRT）的过程测试和控制程序也可以在CPV发挥作用。

CPV can enhance the evaluation of the manufacturing process when it
providessubstantially more information on process variability and control.
当CPV对工艺的变异和控制提供了充分的信息后能提高制造过程的评价。

Some advantages of CPV:
CPV的一些优点：

• Replaces the emphasis on the first few commercial-scalevalidation
batches with enhanced assurance of product quality in many, or evenall, batches;
•CPV重在保证很多批次甚至所有批次产品（生命周期内）质量而不是强调最开始的几批商业规模验证批（传统工艺验证）。

Provides the foundation for a robust processperformance and product quality
monitoring system, increasing product andprocess knowledge and facilitation of continual improvement opportunities forprocess and product quality;
•提供了一个强大的工艺性能和产品质量监控体系的基础，提高产品和工艺的知识和促进对工艺和产品质量的持续改进的机会；

• Enables earlier detection of manufacturing-relatedproblems and trends;
•使能够提前预测生产相关的问题及趋势；

&#8226rovides immediate feedback of the effect of a change,thereby facilitating the
management of changes;
•提供一个对变更效果的及时反馈，从而促进变更管理；

•Provides a higher assurance of an ongoing state ofcontrol, as more data from
CPV provide higher statistical confidence forongoing monitoring and trending;
•随着更多的从CPV获得的数据为持续监控和趋势提供更高的统计置信度，它保证一个持续的控制状态，；

• Is particularly suited to the evaluation of continuousmanufacturing processes; and
•特别适合于连续生产过程的评价；

•and Contributes to the verification of the design space, if used, throughout the productlifecycle.
•以及有助于在整个产品生命周期内对设计空间（如果使用）的确认。

CPVversusAPR, What’stheDifference?
CPV和APR，有何不同？

Asanoutcomeofthe 2011 FoodandDrugAdministrationProcessValidationGuidance,therehasbeeneverincreasinginterestinthepharmaceuticalindustrytoestablishformalContinuedProcessVerification (CPV) programsformanufacturingprocesses. Thereis, however,muchconfusionoverthedifferencesbetweenCPVandtheAnnualProductReview (APR) process.
2011年FDA工艺验证指南发布后，医药行业制造过程建立正式的持续工艺确认（CPV）程序越来越受到重视。然而，在CPV和产品年度回顾(APR)之间有很大的混淆（APR）。

MostpharmaceuticalcompaniesalreadydosomeformoftrendingaspartoftheirAPRprocess.Ioftengetthequestion, “WealreadyhaveAnnualProductReviewinplace,whyshouldwegotothetroubleofimplementingaCPVprogram?” AnnualProductReviewsarejustthat– annual. ACPVprogramallowsreactingtotrendsastheyoccurinreal-time.Detectingandcorrectingunwantedtrendsorshiftsreal-timepromotescontroloftheprocess,reduceswasteandmaximizesproductquality.Allowingasmuchasayeartogobybeforedetectingandcorrectingtrendsandshiftscanresultincostlyrecallsandregulatoryaction.
大多数制药公司已经做了一些形式的趋势分析作为其APR的一部分。我经常遇到这样的问题，“我们已经制定了年度产品回顾，我们为什么要费力去实施CPV呢？“年度产品回顾只是每年进行的。CPV则允许对趋势作出反应，因为它们是实时进行的。通过实时检测和纠正不必要的趋势或变化来促进过程控制，减少浪费，提高产品质量。允许生产一年后才去检测和纠正趋势和变化可能导致代价高昂的召回和法规制约。

APRprogramstypicallyincludesomeformofdatatrending,butthistrendingisusuallyhighlysummarizedandconsistsofmerelyplottingprocessdataonarunchartwithspecificationlimits. CPV, ontheotherhand, ismuchmoreinvolved.Inadditiontomonitoringprocessesrealtimeornearlyso,CPVmonitoringalsoincludestheuseofcontrolchartswithcalculatedcontrollimitstosignalwhenaprocessmaybegoingoutofcontrol. Unlikeruncharts,controlchartsutilizestatisticalprocesscontrolconceptstodeterminewhenobservedvariationinaprocessexceedswhatwouldbeexpectedforastableprocess; thatis,aprocessthatisinastateofstatisticalcontrol.
APR程序通常包括某种形式的数据的趋势分析，但这种趋势通常是高度概括的，仅仅只是在运行图上绘制过程数据与规格界限。CPV则涉及更多。除了实时或近乎实时地监测过程，CPV监测还包括使用带有计算控制限的控制图来识别工艺工艺是否失控的信号。不同于运行图，控制图利用统计过程控制的理念来确定过程中观察到的变化超过被认为稳定的过程；也就是说，这一过程处于统计控制状态。

CPValsoservesasavaluableinputtotheAPRprocess.Becausedatacollectionandanalysisofproductiondataisdoneonanongoingbasis,thereisnoneedtoscrambleattheendoftheAPRreportingcycletocollectandanalyzedata.ProductdatacanbesourceddirectlyfromtheCPVdatabaseandsummarizedasneededforinclusionintheAPRreport.
CPV同时可以作为APR的有效来源。因为生产数据是持续收集和分析的，没必要在年度回顾的时候再来收集和分析数据。产品数据的可以直接从CPV数据库中获取并在必要时总结作为APR报告的一部分。

Aswellasbeingaregulatoryexpectation,ContinuedProcessVerificationprovidesamechanismtoreacttoprocessshiftsandtrendsinrealtimeincontrasttoAnnualProductReview (APR) whereasmuchas 12monthsmaypassbeforedetectingachangeinprocessperformance.WhiletherearesimilaritiesbetweenCPVandAPR, CPVshouldnotbethoughtofasAPR.CPVshouldserveasakeyinputtoAPRwhereahighlevelsummaryofprocessperformanceisreportedonanannualbasis.
作为监管的期望，持续工艺确认提供了一种机制来实时地对工艺变化和趋势作出反应，而产品年度回顾（APR）则可能在检出工艺性能变化时已经过去12个月了。虽然CPV和APR有相似之处，CPV不应该被认为是APR。CPV应该作为一年一度的APR报告对工艺性能高度概括的一个关键输入。以上摘录于《GMP办公室》

二、持续工艺验证执行要点

工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺能够始终如一地传递到优质产品中的科学证据。工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。美国食品药品监督管理局（FDA）工业指南《工艺验证：一般原则与规范》（2011年01月）将生命周期方法的工艺验证分为三个阶段：

第一阶段：工艺设计
第二阶段：工艺确认
第三阶段：持续工艺确认

经工艺生产出任何批次产品经过商业流通给患者使用之前，制药企业应在生产工艺性能方面取得高度保证，以始终如一地生产出满足与鉴别、含量、质量、纯度和效价相关的属性。在任何阶段信息和数据应显示，商业化生产阶段的工艺应能在商业化生产条件下始终如一地生产出合格的产品。

欧盟GMP附录15《确认与验证》（2015年10月）已经明确说明不接受使用回顾性验证的方法，工艺验证、清洁验证等验证活动均应采用持续确认的方法来进行。中国GMP附录《确认与验证》（2015年12月）中对产品生命周期中的持续工艺确认进行了要求，重点关注“确保工艺和产品质量始终处于受控状态”。

  A
生命周期方法工艺验证特点

美国注射剂协会（PDA）第60号技术报告《工艺验证：生命周期方法》中对生命周期的三个阶段和关注点进行了说明，总结如下表所示：

工艺设计阶段进行开发工艺和产品知识，识别产品质量的关键属性，关键物料属性和工艺的关键参数，经过合适的设计空间的研究和开发，建立适当的控制策略。制药开发过程可集中使用质量风险管理(QRM)，通过使用系统的，前瞻性的风险评估，有效的风险控制，后期可进行周期性的风险审核。

工艺确认阶段标志着将制药开发与临床生产转移到日常商业化生产中。其证明了商业生产规模中工艺设计的有效性及工艺控制策略的适用性。同时使日常生产中的系统监控及规程能够探测并修复产品生命周期中潜在的工艺变异源头。

持续工艺确认阶段是工艺验证生命周期中最长的阶段。它始于工艺能力评估，并持续贯穿于工艺特征输出、工艺性能确认，及历史数据的审核。

需要注意的是，第一阶段和第二阶段期间所收集的信息与数据为日常生产的有效控制策略及有意义的持续工艺确认提供了必要的基础。

  B
持续工艺确认执行要点解析

中国GMP附录《确认与验证》中对持续工艺确认的执行文件进行了要求，提到了：“持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告”。

持续工艺确认需要制定文件，可以是SOP，计划或是方案，在文件中应当说明持续工艺确认采用的方法、评估确定的关键质量属性和关键工艺参数、统计分析工具与方法等。

进行持续工艺确认时，考察的批次应是考察阶段内的所有的生产批次；如果采用其他的方法，应该说明选择的方法和依据。持续工艺确认方案应包括的要素及对应的工作进行说明，如下表所示：



应该对持续工艺确认的具体情况进行汇总并形成报告，该报告的目的是对该阶段某产品工艺情况进行说明，指出工艺的稳定性和验证状态是否符合要求，以便更好的指导企业开展工艺验证等相关的工作。

持续工艺确认的报告和工艺确认的报告不同，它不是一个最终结论性的报告，它是一个阶段性的报告，也就是说，持续的工艺确认的结论是产品工艺在某个阶段内是稳定的，受控的。

  C
老产品的持续工艺确认

有过多年生产经验的老产品和老工艺，可以依据历史监控数据的评价，对工艺变异性进行评估，以此为基础进行持续工艺确认执行策略的决策。重要的是，评估当前工艺控制策略的适当性，部分是为判断老产品持续工艺确证中应增加什么方式的取样/监测提供基础。

以上摘录于《奥星GMP咨询》

三、持续工艺确认SOP模板

持续工艺确认越来越收到官方检查的关注，在FDA的检查中，已有广东湛江吉民药业股份有限公司、印度Hetero Labs Limited因未进行持续工艺确认而落下缺陷，国内检查也发现被收回GMP证书的公司中也不乏未进行持续工艺确认缺陷。

以下为一份持续工艺确认的规程，摘录于《GMP办公室》分享给大家参考。老实说，这份规程也不算非常完善，但是相比没有建立持续工艺确认而被落下缺陷收回GMP证书，起码能确保这样的机制得以实施，最低限度符合当前的监管要求。

这份规程如下：

1 目的与范围

通过实时监测和纠正不必要的趋势或变化来促进过程控制，减少浪费，提高产品质量； 持续工艺确认应实时进行并及时对趋势作出反应，确保工艺和产品质量处于验证的受控状态。本规程适用于XX公司各产品持续工艺确认的所有方面。

2 职 责

2.1质量部负责本规程的培训和监督；负责组织对出现的不良趋势进行必要的OOT调查；负责对持续工艺确认过程中出现的变更、偏差调查结果进行审核；负责对持续工艺确认阶段的监测状态和数据进行汇总分析，并编写审评报告；根据持续工艺确认审评的结果对持续工艺确认的范围和频率进行必要的调整。

2.2生产技术部负责确认过程中的数据收集，对确认中出现的技术问题提供技术支持；负责参与确定持续工艺确认的范围和频率。

2.3各生产车间、QC 和工程设备部为持续工艺确认的具体实施部门；负责本部门持续工艺确认数据的收集并判断不良趋势；负责如实填写相关记录，并收集、汇总和保存相关资料。

3 内 容

持续工艺确认需要对产品关键质量属性/关键工艺参数进行持续的数据分析并判断工艺趋势。在此之前，需要评估出那些需要持续监测的关键数据（即监测范围）。监测范围的评估可来自以下几个方面（不限于以下各项）：
3.1.1 以前的类似产品或者工艺的研发和制造知识。
3.1.2从研发研究和商业制造经验中获得的工艺理解的程度。
3.1.3产品或制造工艺的复杂程度。
3.1.4采用的工艺和分析技术的自动化程度。
3.1.5产品工艺/质量历史数据

3.2持续工艺确认应从日常生产中收集数据，如原辅料的质量情况、中间体质量情况、成品质量情况、每个生产步骤工艺、设备参数的变异情况、生产中的偏差等，通过适当的分析，评价产品的整体趋势。

3.2.1原辅料数据：原辅料的各项指标是否稳定，评估出对产品最终质量起关键作用的原辅料指标，并与相关品种每批次的关键质量属性数据建立关联；产品所用的原辅料供应商是否发生变更、变更的原辅料是否进行小试或稳定性考察等。

3.2.2产品质量控制数据：对产品（中间产品、成品）在生命周期内的质量控制数据进行统计和趋势分析。

3.2.3各工序生产工艺数据：关键工艺参数是保证关键质量属性的前提，监测和分析关键工艺参数数据；对各工序能够提示其性能的关键指标进行监测，如成品率、废品率等； 生产操作人员是否发生变更、变更的操作人员是否经过培训、确认周期内是否发生人为差错导致的偏差并得到预防和纠正。  

3.2.4各工序生产设备的信息：关键生产设备是否发生变更、变更的设备是否经过确认、确认周期内是否发生重大设备故障、改造等情况；设备参数运行情况、设备维护保养情况、设备维修情况。  

3.2.5偏差情况：统计确认周期内各产品生产过程中发生的偏差及处理情况，评价预防和纠正措施的有效性等。对存在的各类偏差要进行详细的原因调查，确认哪些因素产生的偏差会导致工艺不受控。

3.2.6变更情况：确认周期内是否发生注册标准的变更、药品生产工艺或质量标准的变更是否进行再验证等；对涉及产品的各类变更信息均要经过审批和评估，确认变更对工艺的影响程度。

3.2.7环境监测：确认周期内是否按规定定期对生产环境进行沉降菌、尘埃粒子等监测、监测结果是否存在异常；水系统监测数据是否存在异常。

3.3 产品质量趋势分析的控制策略

3.3.1 选择统计稳定状态下的产品批次（连续一年的监测数据或连续 30 批），利用 SPC（统计过程控制）原理，建立统计控制上下限，利用 minitab 统计软件计算出统计控制上下限（UCL/LCL）。

3.3.2 根据计算出的统计控制上下限，监控后续生产的每批产品的质量信息，发现有异常趋势时需组织调查小组，进行原因分析。

3.3.3 SPC 统计过程控制存在的 8 种判异模式如下图；对于产品质量进行持续监控时，当出现以上 8 种不良趋势时，需对不良趋势展开调查，可评估原料数据、日常监测数据、关键工艺参数信息、人员信息、偏差信息、变更信息、设备数据等，确定导致该异常趋势的根本原因，并对此原因加以控制，以确保产品质量始终处于验证状态。

A区：±3σ
B区：±2σ
C区：±1σ

3.4每年对持续监测的数据进行汇总审评，并形成持续工艺确认报告。

3.5持续工艺确认报告需要对当年工艺受控状态和产品质量情况进行总结，并根据本年度持续监测的情况，对第二年的持续工艺确认计划进行适当的调整。

3.6在非必要情况下，持续工艺确认报告可以作为产品年度回顾的一个附件。

4 制定依据

《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）
《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）附录《确认与验证》

5 附 件
无

6 培训要求

质量部负责对本文件的培训，各相关岗位人员应经过充分培训，确保持续工艺确认工艺顺利实施。

7 制定、修订与废止

7.1文件修订历史

略

7.2本规程的制定、修订与废止由质量部提案，质量部部长、生产管理负责人审核，质量管理负责人批准。