仿制药病态

作者：本刊特约撰稿人　谢沐风　 《医药经理人》杂志
    国内固体制剂在临床使用疗效上，与进口原研药相比，疗效差异显著，病人反映不佳。原因何在？固体制剂标准制定偏低，不够科学是主要原因。标准就是生产力！我国唯有不断提高评价标准与检测手段，才能迫使企业进行深入研发，才能生产出具有与原研制剂内在品质相同的仿制药来，从而赶上印度、以色列等新兴仿制药大国。

    我国药品监管部门已开始充分意识到以上问题的存在：每年市场抽查检验合格率虽然很高，但在临床疗效上与进口原研品差距甚远，说明现在的质量标准没有把握住问题所在。因此国家从2008年起开始实行“评价性抽验”，旨在通过探索性研究，找到能够指示出国内仿制药与进口原研药在检测指标上的差距，从而为临床差距提供佐证。经过两年、近200个品种的探索，对于难溶性固体制剂，几乎皆发现体外溶出行为与进口原研品差异显著的现象以及“含量低限投料”的现象。

    固体制剂评价方法，即质量标准，主要有含量、含量均匀度、片重（装量）差异、有关物质与溶出度/释放度等项目，现就以上各指标逐一剖析。

技术含量的内在

    首先是含量。按照GMP规定：固体制剂在造粒后、压片前，应在盛装有中间体颗粒容器内（即造粒锅），采用特制取样勺、于具有代表性位置抽取一定样品量，送至质检科。分别测定含量后，根据结果离散度判定中间体颗粒均一性，在满足一定限度前提下，根据计算所得均值推导出主药为100%百分含量时的平均片重（或装量）。随后生产部门根据该数值调节填充量进行压片或灌装。只要机器性能良好、生产过程中每隔一段时间取样测定片重或装量，并将误差控制在一定范围内、含量就都不会出现问题。


    从以上过程可知：该过程几乎不存在“技术含量”，仅是将一物件彻底使成均匀状后按照一定规格制作即可。它与处方/制剂工艺的关联性不大。

    此标准在中国药典和美国药典、英国药典和日本药典均规定为90.0%~110.0%。之所以较为宽泛，因为人体服用固体制剂后，所产生的有效生物利用度范围远大于含量波动的20%范围。由于有20%限度，在检验工作中和SFDA公布的“国家药品质量公告”中，几乎没有不合格产品，但经常发现含量偏低现象（介于93.0%~96.0%）。

    其次是含量均匀度。中国药典的评价标准为A+1.8S≤15.0(n=10)，再次为A+1.45S≤15.0(n=30)；而美、英、日的药典为A+2.4S(或2.2S)≤15.0(n=10)，再次为A+1.9S(或2.0S)≤15.0(n=30)。

    国家药品质量公告中，几乎从未有该项不合格产品。因我国计算式中采用1.8和1.45，要求甚低所致。2010年版药典，未改变评判标准，却增加了对10mg~25mg规格样品亦需进行此项的规定，其结果完全可以预见。

    第三是片重差异/装量差异。中国药典中仅有精密度规定。取20片称重、每片重量在均值的一定偏差范围内即可。而其它国家药典：先按照含量测定方法测得百分含量，随后取20片，分别称重、以每片重量除以平均片重、再乘以测得的百分含量，求得每片标示百分含量，随后按照含量均匀度检查法计算、评估。

    我国此项检测仅控制精密度，没有准确度，厂家完全可利用含量20%的宽度，大胆低限投料，由此获得4%~7%收益。我国药典中的此点缺陷，在2010年版药典中仍未有改善，故亟待提高，否则“低限投料”现象必将愈演愈烈。

    第四是有关物质。口服固体制剂有关物质重要性远远小于注射剂，因此能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但该项检测与主成分在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。

    因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有1~2%杂质存在也无关痛痒！除非一些明确的、毒性较强的杂质，例如盐酸二甲双胍中的双氰胍等需特别注意。

最核心指标

    口服固体制剂的核心是生物利用度，评价生物利用度最直接手段是抽取人体血样、测定血药浓度，但实际生产检测中是无法实现的。那么采取何种评价方法才能很好地指示出这一体内特性和产品内在品质呢？回答是：溶出度试验。

    尤其“测定多pH值溶出介质中的溶出曲线”更是成为剖析原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段。该试验对于关系到有可能影响到药物生物特性的各类变更的评价也至关重要，其可佐证变更前后是否需要再进行生物利用度或生物等效性研究；亦可在评估不同来源的同一制剂内在品质差异性方面发挥重要作用。所以，对该检测技术的探求可在药品研发、质控、生产、流通、变更等一系列事态中均发挥出举足轻重的作用。完全可以说“多条溶出曲线”就是固体制剂的“指纹图谱”，它是评价固体制剂的灵魂与核心所在。

    为提高生物等效性试验成功率，体外溶出曲线研究至关重要。早在上世纪90年代，美国和日本就要求仿制药必须进行此项研究，并有较为详尽的指导原则。现今，国家新药审评中心已全面引入该项评价体系，并于2010年3月明确提出：在仿制药注册申请用“通用技术文件”中，做出仿制药必须进行体外多条溶出曲线与原研品比较并尽可能一致的规定，这将极大地提高我国其后仿制药的内在品质。

    固体制剂的最大难点是工艺放大，即“工业药剂学”，这也是目前我国制药工业最为薄弱的一个环节。美、英、日均采用通过验证多条溶出曲线未发生改变的评价方法；而我国则仅是按质量标准中规定的溶出度试验—一个介质、一个时间点、一个限度检测合格即可。

    日本厚生省明确规定，针对上市产品采用多条溶出曲线评价方式，并由国家药检所统一安排协调。因为一个产品的多条溶出曲线，从该产品被确认合法诞生之日起就开始伴随，无论其中发生何种变更，其多条溶出曲线（日本规定至少为4条）应始终保持不变，甚至在样品研发阶段所进行的长期稳定性考核时亦要进行。此项规定就犹如一个“紧箍咒”，迫使制药企业严格控制与质量相关的所有环节，否则就会偏离所规定的溶出曲线范围。

    过去，我国药典起草或标准转正拟定质量标准时，溶出度拟定出发点是为了让大部分已上市产品合格。日本橙皮书，亦称《日本医疗用医药品品质情报集》，是伴随日本药品品质再评价工程的实施推出的。其中共收载近800个难溶性药物品种。包含有效成分、制剂类型、规格、参比制剂生产厂家、溶出试验参数、4条标准溶出曲线、溶出度试验质量标准、该原料药物理化学性质（主要有解离常数、在4种溶出介质中的溶解度以及在水中、不同pH值的液体中和光照条件下的溶液稳定性等）。由此，各生产企业便可严格按照该公布曲线进行质量控制。

    通过以上各检测指标的剖析与阐述，寄望我国口服固体制剂仿制药能尽早走出困境、迎来春天，寄望国家相关法规在关键环节上的进一步完善与药典标准的尽快提高，我国能效仿日本橙皮书的做法，进行“药品品质再评价工程”，对已批准的18.65万个批准文号进行一次技术上的梳理与廓清。同时，翘首以待我国《橙皮书—固体制剂参比目录》的早日制订与国家发改委药品定价政策的配套实施，以鼓励和扶持国内优秀制药企业的脱颖而出。

大家做仿制品种 有没有一种罪孽？
相信现状是：很多事情，不是我们自己所能决定的
大家都糊弄，老板又催着屁股问进度
只好跟风了~~

做药不是做良心~ ~

期待谢老师能在CDE or SFDA从事行政工作，从研发的源头遏制某些不法分子（包括我）的犯罪行为！

日本厚生省明确规定，针对上市产品采用多条溶出曲线评价方式，并由国家药检所统一安排协调。因为一个产品的多条溶出曲线，从该产品被确认合法诞生之日起就开始伴随，无论其中发生何种变更，其多条溶出曲线（日本规定至少为4条）应始终保持不变，甚至在样品研发阶段所进行的长期稳定性考核时亦要进行。此项规定就犹如一个“紧箍咒”，迫使制药企业严格控制与质量相关的所有环节，否则就会偏离所规定的溶出曲线范围。

这一点，结果可想而知，目前大环境下，无异脱了裤子放屁

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    谢沐风,上海药检所的

搞溶出曲线，F2值的控制难度何其大
真是为难我们设计处方的了，国内很多原辅料本质都和国外是有差别的
而，国内的，上市样溶出均一性也是让人不敢恭维……


10年3月已经将片剂溶出曲线作为硬性规定了，仿制药CTD也有提出“改要新，仿要同”，
可以一直没找到源文件，望有的朋友上传……

谢谢~

跟着政策走吧，不过也实在为难政策制定者了，就国内这种现状~

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所说的谢老师指的哪位？
   

现在的仿制药市场占有已经比07年之前少多了

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    谢沐风老师

我觉得说这些没好大用处嘞，软硬件条件跟不上，讲啥都没用