降糖药物阿卡波糖的生物等效性试验

生物等效性是指在相同的实验条件下，把一种的不同制剂给以相同的剂量于受试者，然后研究其吸收速度和程度没有明显的差异。为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性,药物制剂在研发时要做生物等效性试验。有的医药公司会寻找那些有资质的CRO公司外包做BE试验，不同公司其生物等效性试验费用不同。美迪西生物医药具有符合GLP资质的动物实验室和检测中心，可以用比格犬或食蟹猴等大动物进行动物BE实验，为制剂的优化提供数据支持，降低临床BE风险。
阿卡波糖是一种治疗糖尿病的α-糖苷酶抑制剂，其作用靶点在胃肠道，血药浓度与其临床疗效无直接关系。类似药物还有伏格列波糖、米格列醇等。基于阿卡波糖特殊的作用机制，FDA在阿卡波糖生物等效性评价的指导草案中，推荐以药效动力学指标进行生物等效性研究。
评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度，因为相对代谢物的Cmax而言，母体化合物的Cmax对检测剂型间吸收速率的差异通常更敏感。但是，当药物的代谢物具有生物活性时，以下情况代谢物的药代动力学参数也需要监测：（1）母体药物在生物基质中的浓度过低，无法被准确测定时；（2）药物的活性代谢物经由胃壁代谢或者其他体循环前代谢所形成，对药物的临床安全性和有效性有显著影响时。
    由于阿卡波糖是降血糖药物，所以可以采用血清血糖的变化作为效应指标。
效应指标及获取方法如下：   
    A.给药之前，应测定给予75g蔗糖后的血糖基线值：禁食一夜后，受试者服用蔗糖水（75g蔗糖溶于150ml水中），采血点为服糖水后的0-4h。第二天，阿卡波糖与75g蔗糖同服，采血点与前一天相同。
B.给予阿卡波糖后血糖的最大降幅可能出现在1h内，因此此时间段内应密集采血。
    C.阿卡波糖生物等效性的评价应基于与基线相比血糖的降低值。主要有两个指标：     
①ΔCSG,max，血清葡萄糖浓度降低幅度的最大值( Maximum reduction in Serum Glucose concentration)
②AUEC(0-4h)，血清葡萄糖浓度减少量经时曲线下4小时内的面积，AUEC(0-4h)=ΔAUCSG,(0-4h)=AUCSG,(0-4h)（服阿卡波糖前只服蔗糖水的）-AUCSG,(0-4h)（蔗糖/阿卡波糖同服的）。
等效性标准为：受试制剂和参比制剂ΔCSG,max和AUEC(0-4h)均值比的90%置信区间应落在生物等效性的80%-125%内。同时，FDA认为检测血液中阿卡波糖的药物浓度没有必要。
FDA指南中推荐的试验设计方案为随机、平衡的双交叉设计，清洗期为一周，在正式试验前必须进行预试验，预试验的目的有两个：一个是由低到高探索正式试验中阿卡波糖的剂量，另一个是确定正式试验中能获得足够功效的受试者例数。正式试验的剂量应该是与血糖本底水平相比，能产生降血糖药效的最低剂量，这个剂量应该避开阿卡波糖量效曲线的坪剂量，初始剂量应为制剂的最小规格，如果无效，剂量递增。
本文中的阿卡波糖的生物等效性试验，按照FDA指导原则进行设计，探索了剂量50mg和100mg，并选择了100mg剂量作为正式试验剂量。该剂量下，与只服蔗糖比较，阿卡波糖可以明显降低血糖浓度。正式试验中受试者例数为40名。统计结果表明，FDA推荐的两个参数中，ΔCSG,max是一个可以采用的评价指标。另外一个参数AUEC(0-4h)由于血糖调节机制的存在，导致大约30%左右的受试者出现负值，不能作为阿卡波糖生物等效性评价的指标，因此探索了新的生物等效性评价指标，以血糖的坪浓度和波动水平作为联合指标进行了生物等效性评价，效果良好。其中波动水平不能采用相对的波动度
      DF=(Cmax-Cmin)/C55
而应该采用fAUC（degree of fluctuation of serum based on AUC）作为基于血糖AUC的血糖波动度，该参数计算公式及示意图如下：
      f AUC=AUC(C≥C55)+AUC(C≤C55)
该试验中还探讨了其他表示波动度的参数，效果和fAUC类似，和坪浓度一起能有效反映阿卡波糖的临床效应，成功地用于阿卡波糖生物等效性评价。
作为一种高效的保证临床治疗等效方法，生物等效性试验还在不断完善和改进中。做好生物等效性试验，应加强对试验设计、药动学基础理论的学习，按照药物的不同情况来设计出高效可靠的实验，以保证临床病人用药的安全性和可靠性。