中药注射剂“明星药”凉凉

                                      国家“整顿”日益趋严柴胡注射液是世界上首个中药注射剂品种，至今已临床应用70多年。
   此前，柴胡注射液作为“退烧针”在儿童发热治疗中应用普遍。不过前段时间，国家发布规定，柴胡注射液将不能再用于儿童。国家药监局发布公告要求柴胡注射液更改说明书，在禁忌项下，须列出“儿童禁用”。国家药监局在公告中指出，更改说明书的原因在于，根据药品不良反应监测和安全性评价结果，为进一步保障公众用药安全，决定对柴胡注射液说明书增加警示语。除了增添儿童禁用的禁忌项之外，国家药监局要求柴胡注射液在说明书中增加警示语，增加不良反应和注意事项内容。按照要求，柴胡注射液新说明书应写明，本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过过敏性休克抢救培训，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。在国家药监局禁止儿童使用柴胡注射液之前，许多公众以为中药副作用少，甚至没有副作用，但实际上，并非如此。柴胡注射液引发的不良反应中，过敏反应的发生率相对比较高。据北京大学药学院天然药物学系陈世忠教授分析，柴胡注射液的过敏原因主要来自注射液中的辅料吐温-80。它是一种常用表面活性剂，是中国药典收载的药用辅料，其亲水性强，常被用作中西药注射剂的增溶剂、乳化剂。吐温-80是类过敏原物质，产生过敏反应具有明显的量效关系，在使用过程中如注射速度过快，就容易引起类过敏反应，尤其是临床上存在不合理的使用时更容易出现。例如，超剂量使用、超适用人群用药、改变给药途径(柴胡注射液为肌内注射，临床上也多有静脉注射的)、给药速度过快;未注意配伍禁忌，将存在配伍禁忌的药物混合配伍或使用同一输液器连续滴注;联合用药不当等，都显著地增加过敏发生的概率。同时，中药材的生长环境、产地、采集时间、加工方法和储藏方式和时间也对药材质量产生重大影响。药材原料不合格、生产过程质量控制不严格等原因都会引发中药注射剂的安全隐患。
          事实上，中药注射剂出现安全问题已不是第一次。2006年，因安全问题，鱼腥草注射液被暂停使用和审批；2008年，茵栀黄注射液和刺五加注射液引起不良反应，分别造成3例和1例患者死亡；2009年，发生双黄连注射液致死事件，同时，原国家食药监总局撤销了人参茎叶总皂苷注射液和炎毒清注射液2个品种的药品标准；2012年，国家食药监总局发布公告，淘汰穿山龙注射液、柴辛感冒注射液等11种……一系列不良反应事件的爆发，使中药注射剂的安全性问题备受争议。此次，国家对于中药注射剂的“整顿”远远不止步于此，很快，继柴胡注射液被要求修订说明书之后，在一周之内，又有三款中药注射剂大品种被点名！6月11日、12日和14日，国家药监局陆续发布三则公告，先后要求双黄连注射剂、丹参注射剂、天麻素注射剂修订说明书。国家药监局的公告称：双黄连注射剂说明书在【禁忌】项中须列出“4周岁及以下儿童、孕妇禁用”，并增加警示语“本品不良反应包括过敏性休克”；丹参注射剂说明书的【禁忌】项应当包括“新生儿、婴幼儿、孕妇禁用”，并增加警示语“本品不良反应可见严重过敏反应（包括过敏性休克）”；天麻素注射剂说明书的【儿童用药】项修订为：“未进行儿童用药有效性和安全性研究，儿童慎用。”公开资料显示，从2005年至今，共有柴胡注射液、鱼腥草注射液、红花注射液、冠心宁注射液、鱼金注射液、复方蒲公英注射液、莲必治注射液及穿琥宁注射液这7种常见中药注射剂被责令修改说明书，注明儿童或孕妇禁用或者慎用，且至少有45种中药注射剂临床使用受限，或被责令修改说明书标注慎用、禁用人群。

                        这次在国家药监局的公告上，要求对双黄连注射剂〔双黄连注射液、注射用双黄连（冻干）、双黄连粉针剂〕说明书增加警示语，并对【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】项进行修订。相关事项如下：一、所有双黄连注射剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照双黄连注射剂说明书修订要求，提出修订说明书的补充申请，于2018年8月5日前报省级食品药品监管部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。各双黄连注射剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好双黄连注射剂使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。二、临床医师应当仔细阅读双黄连注射剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读双黄连注射剂说明书的新修订内容。
      
除了双黄连注射剂，国家对丹参注射剂和天麻素注射剂也作出了相应的规定。据了解，丹参注射剂包括丹参注射液、注射用丹参（冻干）、丹参滴注液。根据国家药监局发布的修订说明书要求，丹参注射剂应增加警示语，内容应包括：本品不良反应可见严重过敏反应（包括过敏性休克），应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过相关抢救培训，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。其实，自2009年版医保目录开始，丹参注射液仅限二级以上医疗机构并有明确的缺血性心脑血管疾病急性发作证据的患者。不过，这并不影响丹参注射液成为大品种。据媒体报道，中康CMH数据显示，2015年注射用丹参市场用药规模为16.80亿元，同比增加了13.50%。多个厂家该类品种的年销售额过亿元。包括上海医药集团、江苏神龙药业等。其实除了丹参注射剂，国家发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》，其中包含对双黄连、热毒宁、清开灵、喜炎平、鱼腥草等26个常用中药注射剂的使用规定：今后，只有二级以上的医疗机构中的重症患者才可使用。
   
1、双黄连注射液、注射用双黄连（冻干）：限二级及以上医疗机构重症患者
2、清开灵注射液：限二级及以上医疗机构并有急性中风偏瘫、神志不清的患者
3、莲必治注射液：限二级及以上医疗机构
4、热毒宁注射液：限二级及以上医疗机构重症患者
5、喜炎平注射液：限二级及以上医疗机构重症患者
6、痰热清注射液：限二级及以上医疗机构重症患者
7、鱼腥草注射液：限二级及以上医疗机构
8、苦黄注射液：限二级及以上医疗机构
9、参附注射液：限二级及以上医疗机构有阳气虚脱的急危重患者
10、醒脑静注射液：限二级及以上医疗机构并有中风昏迷、脑外伤昏迷或酒精中毒昏迷抢救的患者
11、参麦注射液：限二级及以上医疗机构并有急救抢救临床证据或肿瘤放化疗证据的患者
12、生脉注射液：限二级及以上医疗机构并有急救抢救临床证据的患者
13、香丹注射液：限二级及以上医疗机构
14、丹参注射液：限二级及以上医疗机构并有明确的缺血性心脑血管疾病急性发作证据的患者
15、丹红注射液：限二级及以上医疗机构并有明确的缺血性心脑血管疾病急性发作证据的重症患者
16、脉络宁注射液：限二级及以上医疗机构
17、红花注射液：限二级及以上医疗机构并有急救抢救临床证据的患者
18、苦碟子注射液：限二级及以上医疗机构并有明确冠心病、心绞痛诊断患者
19、注射用丹参多酚酸盐：限二级及以上医疗机构并有明确冠心病、心绞痛诊断患者
20、三七皂苷注射制剂：限二级及以上医疗机构
21、灯盏注射制剂：限二级及以上医疗机构并有明确的缺血性心脑血管疾病急性期患者
22、冠心宁注射液：限二级及以上医疗机构
23、疏血通注射液：限二级及以上医疗机构并有明确的缺血性脑血管疾病急性期患者
24、银杏叶注射制剂：限二级及以上医疗机构并有明确的缺血性心脑血管疾病急性期患者
25、瓜蒌皮注射液：限二级及以上医疗机构并有冠心病、心绞痛明确诊断的患者
26、肾康注射液：限二级及以上医疗机构慢性肾功能衰竭的患者


       “中药成分复杂，当年这类药物做临床试验时没有让儿童参与，从安全角度考虑，恐怕才是国家考虑重新修订药物说明的初衷。”谈及此次的一连串修订，作为临床一线儿科医生，某医院儿科主任陈玉燕谈了自己的想法，从医30多年，她曾给患儿开过鱼腥草注射剂等，偶有皮疹现象，还没遇到过出现严重过敏性休克的病例。


近日，杭州市市场监督管理局药品安监处处长黄良江接受采访时表示，“目前，虽然杭州还没接到正式通知，但药监部门已关注，并按要求督促药企执行。”“药品不良反应是由药品的固有特性所引起，药品上市前虽有临床研究，但受临床样本数量的限制，某些未知的不良反应，只有在产品上市，并大面积使用后才能发现。随着药物的使用和临床数据的积累，一些药品不良反应会得到发现和收集，并增加到说明书里，对使用范围和禁忌等进行完善，减少严重不良反应的发生，确保百姓的用药安全。”黄良江说，药品监管部门很重视药品上市后的不良反应监测。“因中药注射剂在挽救治疗一些特殊或危症病人时确实有很好的疗效，但因其成分的复杂性，同时又有可能发生某些未知的不良反应，所以国家及时修订说明书，非常有必要，也很有意义，企业和药监部门都非常支持。”黄良江说。


不过，中药注射剂被禁用于婴幼儿，临床用量也不大，但市场上还有丹参滴丸、双黄连口服液等多种口服中成药，这些药还能自行购买并服用吗？“不管什么药，都应在医生指导下服用，过敏体质者尤其要注意。”陈玉燕说，有些中成药是复方药，特别是一些感冒中成药，其中含有帮助退烧的西药成分，不能随意服用。“最好让医生辨过证再开药，服药前仔细阅读说明书，看看儿童是否适用，过敏体质者要核对药物成分。”业内人士说，要正确认识药物的不良反应，个别患者在输液时会出现皮疹等不良反应，有些是正常的，不能简单与药品质量问题画等号。但需注意的是，服药后，一旦出现腹泻、腹痛、呕吐、严重皮疹、喉头水肿等过敏反应时，要立即就医。面对药品不良反应，市民该怎么办？黄良江也给出了三条建议：首先要停止服用可疑药物，症状严重的或停药后不缓解，应及时去医院就诊、治疗；要向医生咨询，可疑症状如确属药品不良反应，今后应避免再服用同样的药物；个人发现新的或严重的药品不良反应，可以向经治医师报告，也可以向药品生产企业、经营企业或者当地市场监管局药品不良反应监测机构报告，必要时提供相关的病历资料。


                                                              药企深受政策影响


             在2016年城市公立医院中成药销售排名中，可以发现中药注射剂应用还真不少。中药注射剂成分复杂，且不良反应难以定性和统一，因此在中药不良反应事件报告中，注射剂就占比53.7%，其中在严重不良反应事件报告中，静脉注射给药更是占了八成。相比口服或肌肉注射，静脉注射用药由于绕过肠胃屏障，直接被组织吸收或进入血液，因此对注射剂的技术要求和质量标准也是采取最为严格的规定，国际医学界的共识及基本原则规定，注射剂必须成分清晰、药品纯净度高、疗效有充分证据、毒副作用也较为明确。虽说中药注射剂的理论基础来源于中医理论，但传统中医却从未有注射的概念，也从未有将药品直接注入人体的理论基础和实践经验，用中医理论是无法解释药物注射机理的。而以现代医学理论和标准衡量，中药注射剂根本就违反了注射剂的基本原则，不明成分的复杂混合物注入人体是极其危险和不负责任的。因此面对普遍缺乏可靠的疗效证据，同时也存在成分复杂和未知的不良反应的趋势，这类注射剂直接进入人体甚至血液循环，往往会导致过敏反应，严重还会危及生命。基础研究薄弱、临床试验缺乏、没有使用规范，是目前大部分中药注射剂存在的问题。“中药注射剂大约80%是在国家实施新药审批办法前开发的品种，当时研发水平和科技条件有限，生产工艺和质量研究不太完善，某些品种临床试验数据支撑力还远远不够。”原国家食药监总局药品评价中心毕凤兰在相关文献中提到。还有研究者分析发现，包括丹红注射液、痰热清注射液等30种中药注射剂说明书中，只有4份标示做过临床试验。由于缺乏基础研究，中药注射液所含物质成分和作用机理都不明确。一些中药材中含植物蛋白或有机质，在人体内形成半抗原，从而可能引起过敏反应。比如，双黄连注射液中的绿原酸曾被报道具有致敏原作用。有药师也发文称中医讲究辨证施治，中医的传统里有的是丸散膏丹，并没有千人一方的注射液剂型。另外，又因为监管部门不要求中药注射液像西药注射液一样必须使用不能暗示疗效的通用名称，导致中药注射液有大量的夸大和暗示疗效而误导患者的药名存在。比如经常被用在儿童身上的“喜炎平”、“痰热清”等，光看名字就误以为可以平掉炎症。其实，它们的疗效和安全性离患者的美好愿望相去甚远，但毕竟不是每一个患者都具备辨别的能力，大家又很容易望文生义，甚至包括一些医生，所以才会普遍滥用这类药品。正因为中药注射剂存在的种种问题，中药制剂企业也成为飞检不合格重灾区，多个中药注射剂被要求更改说明书，中药注射剂安全问题再次被高度关注。6月8日，国家药监局发布《2017年度药品检查报告》显示，在此次飞行检查中共有57家企业，中药制剂生产企业占比高达49%。检查结果显示，全年飞行检查发现存在问题的共有39家企业，其中有27家问题严重的企业要求省局收回GMP证书或立案查处。其中，中药类生产企业飞行检查结果显示，29家企业不符合相关要求，其中21家企业被收回药品GMP证书。飞检中有将近70%的严重问题，是来自于中药行业。同时，有将近一半是中药制剂生产企业。事实上，中药企业，尤其中药饮片、中药注射剂等企业，一直是近年来飞检重灾区。由于中药注射剂大约80%是在国家实施新药审批办法前开发的品种，当时研发水平和科技条件有限，生产工艺和质量研究不太完善，某些品种临床试验数据支撑力远远不够


                                                   中药注射剂在政策的影响下，销量也出现了不同幅度的下滑。



                           业内人士表示，过去对于中药注射剂一直无法断言是否安全，使用中暴露出来的问题，一直没有办法进行系统监测。如今，严管态势之下，国内许多中药注射剂产品已开始出现销量下滑。据相关数据显示，2017上半年重点城市公立医院中成药终端中药注射剂TOP10产品销售额合计接近30亿元。这10个产品集中在心血管、肿瘤、清热解毒用药和脑血管疾病四大领域，其中绝大多数为独家产品，最近几年这10个中药注射剂的增长率都不约而同地出现了下滑现象。2017年9月，曾因临床引发严重不良反应事件，被原国家食药监总局（CFDA）责令全国停产、停售的江西青峰药业有限公司独家品种喜炎平注射液，虽然在68天后恢复生产，但历经“滑铁卢”，多省药品集采平台尚未恢复挂网，2017年的销售额也骤减17.67%。同样的情况，也出现在其他畅销的中药注射剂产品中。据步长制药2017年年度财报显示，该公司丹红注射液2017年生产量同比减少11.35%。另一家中药上市公司金陵药业生产的脉络宁注射液，销售额连续两年（2017年、2016年）下跌，2016年跌幅5%，2017年跌幅高达51.47%。 哈药集团中药二厂的注射用丹参（冻干），销售额在2016年和2017年分别下降了16.5%、41.82%，两轮“狂跌”之后，年市场销售收入仅为1.28亿元。哈药股份2017年年报显示，注射用丹参（冻干）的中标价格区间为19.22元/支至41.5元/支，医疗机构的合计实际采购量为1271万支;公司2016年年报显示，注射用丹参（冻干）的中标价格区间为20.64元/支至41.5元/支，医疗机构的合计实际采购量为2196万支。金陵药业2017年年报显示，公司部分重点产品受行业政策因素影响，脉络宁注射液较同期出现销售量明显下降。金陵药业披露，在《医保目录（2017版）》中，公司的主产品脉络宁注射液再次被列入，但限二级及以上医疗机构。未来，受国家对中药注射液的使用限制的影响，脉络宁注射液的销售额可能继续收缩，影响公司的经营效益。此前，华润三九在发布的投资者关系活动记录表中表示，中药注射剂和辅助用药市场受大环境影响整体不佳，第一季度表现低于预期，长期并不乐观，未来可能还会小幅下滑，目前正在稳定市场规模。此外，华润三九2017年年报显示，报告期内，中药注射剂产品在政策压力和招标降价的环境下，实际销量有所下滑。丽珠集团也在投资者关系活动记录表中介绍，近两年来，不少中药注射剂都受到医改政策、招标降价等影响，尤其从2017年四季度起，叠加了新版医保及药占比的压力，参芪扶正注射液在部分医院承压较大，在2018年一季度，该品种出现了收入端24.7%的下降。面对中药注射剂的政策变化，金陵药业表示，公司将积极应对市场变化，把握产品的市场需求，针对脉络宁注射液市场进行深入分析，分地区分医院类型制定营销方案，不断谋求营销模式的创新。同时提升脉络宁注射液的品牌管理、运营的水平，把因脉络宁注射液销售量下降对公司产生的影响降到最低。