欧美GMP官方2018年检查汇总分析

又到一年一度的总结时刻，2018年和往年一样大事小事层出不穷。
暑假档期徐峥导演的《我不是药神》热播，吸引了全民对制药行业的关注，广大民众被科普了什么是仿制药。随后7月中旬长生生物内部实名举报，引发了轰动全国的疫苗事件，毕局长因此引咎辞职。
在新的药品违法行为举报奖励办法之下，内部举报持续发酵。重庆医工院被举报事件让不明真相的吃瓜群众激动了一阵。今年9月中国药监局加入了国家市场监督管理总局的大家庭，名字从CFDA变成了NMPA，但是频繁推出新规章制度的节奏依旧。
6月联邦制药拿了美国FDA警告信，10月华海被FDA给了进口禁令，11月齐鲁天和也被奥地利官方给了不符合报告。接着，年底一致性评价的大限也马上就要到来。
作为制药行业的我们，到底经历了什么？我们希望用我们传统的方式来记录下这个既普通又特殊的年份，寄期望于更加美好的明天。


一、2017~2018年度欧盟不符合报告分析


截至到2018年11月底，欧盟官方在2017和2018年度共公布了33份GMP不符合报告，笔者对于这些报告进行了简单的统计分析。
欧盟官方的检查数量从2016年度开始有了部分增加，相应的欧盟之外第三国的现场检查数量也等比例的增加，具体数据请见表1。但是，欧盟官方在现场检查资源增多之后，并没有向海外检查倾斜。综合表1的历史数据可以发现，欧盟官方出具的不符合报告的数量和比例都有减少的趋势。在检查总数量在2016年开始所有增加的情况下，可以得到欧盟官方的现场检查质量趋于宽松，或是制药行业的GMP管理水平有明显提高的结论。对比US FDA官方现场检查的情况可以发现，整个制药行业GMP管理水平变化不大。因此笔者推论近期欧盟官方检查与2014-2015年度相比出现了宽松的趋势。此外，由于欧盟官方对于欧盟之外第三国工厂的检查不可能做到和欧盟区域内工厂检查相同的覆盖范围和频率，只能基于风险评估和销售数量选择中高风险的第三国工厂进行检查检查。同时欧盟工厂的整体GMP水平在世界范围内相对处于较高的水准，所以第三国工厂检查的不合格率在最近3个年度一直保持在欧盟工厂的5倍左右。从某种程度上也证明了欧盟官方基于风险和销售量的检查选择模型是有效的。


表1：欧盟现场检查数量与不符合数量汇总   
从图1可以看到，不符合报告涉及工厂的所在国家和上一年度的整体情况变化不大，33个拿到不符合报告的工厂来自于11个国家和地区。其中前五名的国家排名与上一年度相比没有变化，为印度、中国、英国、西班牙和巴西（意大利并列），分别有11家，6家，4家，3家和2家工厂。虽然从绝对数量上来说这五个国家的工厂排在前面，但是从图2中不符合报告相对于整体现场检查的占比可以看到，每个国家的情况各不相同。印度拿到不符合报告的工厂数量与排名2-3位国家的总和相当（11比10），但是由于欧盟官方对于印度工厂发起的现场检查数量也很庞大，所以最终的不合格率只是比整体第三国的检查不合格率高1-2倍左右，并没有不符合的绝对数量显示的这么夸张。中国工厂接受的欧盟官方检查数量比印度少一半左右，不合格率基本和印度的不合格率相当。由此看来，我国药品出口工厂的整体GMP管理水平在世界范围内进行比较还是存在差距的。希望通过我们大家的不断努力去逐步缩小这个差距。英国和西班牙在欧洲一直属于监管严格水平较高的成员官方，相应的检查次数也较多，因此不符合报告涉及厂家分别达到了4家和3家。检查的严格程度从检查的不合格率也体现出来 ，英国和西班牙工厂的不合格率比整体的不合格率稍高一些。最令人吃惊的不合格率数据出现在巴西工厂，2016-2017年度和2017-2018年度的不合格率分别高达25%和40%，分别为8次检查2次不符合和5次检查2次不符合。因为巴西是个药品出口的小国，所以目前欧盟官方投入到用于巴西工厂现场检查的资源还是极其有限的。但是从目前欧盟官方检查的结果来看，巴西工厂的GMP水平令人担忧。对于这样糟糕的检查结果，不知道欧盟官方是否会加大对于南美工厂的监管力度，让我们拭目以待。


图1：欧盟现场检查全球不符合工厂国家分布


图2：不符合报告数量在现场检查中的占比


从图3可以看到，传统监管比较严格的欧盟成员国官方，发出的不符合报告还是最多的。英国、意大利和法国一如既往的占据前三位，分别占比27%、18%和12%。但是同时我们也可以看到，德国官方在2017-2018年度，对应于超过900次的现场检查，只开具了1份不符合报告。由此可以推测，德国官方并没有如大家普遍印象中的那样监管严格。笔者个人经历的3次德国官方在中国工厂的官方检查，都是由德国各个州的药监机构来执行的，个人感觉和数据体现的情况相同，要求并不是非常高。大家都知道，在制药行业，只有药监机构的严格监管才能迫使整个行业GMP管理水平的提高，目前德国药监机构的监管现状显然还有差距。另外笔者还注意到一个比较小的欧盟成员国马耳他官方非常特殊。马耳他进行的现场检查次数很少，2017-2018年度的现场检查不超过30次，但是却分别在2017年和2018年对印度工厂各发布了1个和2个不符合报告。笔者推测，很可能是马耳他在最近2年入职了一位比较严格的检查官，每年会去海外检查1-2次，所以连续2年发布了不符合报告。如果最近几年有厂家遇到马耳他官方的检查，请千万不要掉以轻心。小国家的检查官本来就少，能进行海外检查的就更少了，所以如果到中国来检查的马耳他检查官，那十有八九就是这位给印度工厂开不符合报告的检查官了。从这个侧面也能够解释为什么在2018年初美国FDA互认的八个欧盟国家成员国官方中会有马耳他这个小国家了。由此可见，马耳他官方的现场检查水平是受到FDA认可的。


图3：发出不符合报告的官方机构分布


从图4可以看出，2017-2018年度的33份不符合报告中有23份是发给制剂企业的，剩下的10份发给了原料药生产企业。结合之前2014-2015年度和2016-2017年度的数据，我们可以看到API企业拿到不符合报告的数量出现了持续降低的趋势，但是这个实际上是因为这几年欧盟内部出现原料药短缺的问题比较明显，所以他们对原料药企业减少了现场审核的总数，如果按照检查缺陷发生率而言，其比例和制剂企业是相差无几的。制剂企业的总体发生次数是增加的，在欧盟监管看来制剂企业是直接面对病患的，趋严监管尤其是对区域外制剂企业的趋严监管应该是一个长期的事态。然后我们再关注一下这10家在2017-2018年度收到不符合报告的API工厂，除了1个巴西厂家和1个意大利厂家，剩余8家被中国（5）和印度（3）瓜分了。由此可见，在API行业，中国和印度还是继续占据了绝大部分的市场，欧盟官方虽然在整体上降低了对于API工厂的检查频率，但是对于重点国家的API监管还是占了比较大的比重。这8个API工厂的不符合报告中，有5个是由意大利官方发布的，其中包括近期备受瞩目的浙江华海的不符合报告。在欧盟这些国家中，相对API工厂较多，监管经验较丰富的成员国官方为意大利和西班牙。从最近2年的趋势来看，可能是由于经济情况不好和预算不足的问题，西班牙官方海外检查和发布不符合报告的数量都有减少的趋势，但是意大利官方保持了一贯的检查数据和监管严格程度。通常发生欧盟在海外API工厂发生重大药品质量事件时，都会让意大利或者西班牙的官方进行现场检查。这次浙江华海的事件也没有例外，也是有意大利官方进行的检查，并发布的不符合报告


图4：收到不符合报告的工厂类型分布


图5是欧盟官方检查日期和不符合报告发布的时间分布图，可以看出，检查之后公布不符合报告的时间间隔有越来越短的趋势。2017年时，通常普通的检查会在3个月左右时公布不符合报告，但是在2018年度这个时间间隔已经缩短到2个月左右，只有极少数情况下时间间隔比较长。这也就是目前业内最为担心的欧盟检查结果一旦不利，留给企业的整改时间基本没有，会很快丢失市场。如果在遇到重大或紧急的质量问题时，欧盟官方的处理和反应时间会更加迅速。例如Dr. Reddy’s和EuroPharma的印度工厂分别在检查后七天和检查完成当天就被官方发布了不符合报告。浙江华海的不符合报告是在检查完成第15天被官方发布的。 这点和FDA的情况有很大的不同，后面我们可以从FDA的例子中看到，FDA还是给企业足够长的时间去合理化解释和整改的。有最初检查结果为OAI工厂，通过与FDA的积极沟通和努力整改，最终将检查结果改变为VAI的实例。
图5：欧盟官方检查日期和不符合报告日期分布图




由于欧盟发布的不符合报告并没有像FDA警告信一样明确列出缺陷条数及内容，本文的缺陷分类是根据报告中的关键和主要缺陷进行分析得到。如有不妥之处，还望大家海涵。2017-2018年度的33封不符合报告共统计了162条缺陷，从图6和图7可以看出，和往年一样QA系统还是缺陷项最多部分，但是生产系统和QC系统的缺陷和往年持平，设备设施的缺陷却有所增加。整体来看，生产、QC和设备设施三个系统的缺陷数量相当。这个趋势与FDA警告信中的并不完全相同，从中可以看到欧盟官方和FDA在现场检查时各有侧重。在FDA的警告信中，2018年度最多的也是QA系统，但是在生产系统和设备系统方面比欧盟官方开的缺陷少得多。
在设备系统方面，欧盟官方开具的很多缺陷是与交叉污染相关的，而且得到交叉污染缺陷的工厂大多数都在欧盟之外。对比FDA，欧盟官方在这方面开具的缺陷比例明显更高。其实这也比较好理解，很多欧盟工厂的厂房设施和设备相对来说状态很好，因此欧盟官方检查官见惯的好的设施设备后，对于海外工厂设施设备方面问题的容忍度明显下降。中国公司的设施设备状态良好率不比欧盟工厂的差，但是很多印度中小企业的设施设备却差距明显。
我们再来对比QC系统的缺陷。FDA开具的QC系统缺陷中，明显可以看到数据完整性，偏差和OOS的调查，成品检测和原料全检等问题是其关注的重点。于此相对应的是，欧盟官方的现场检查中，QC的数据完整性问题也占了QC体系缺陷的一半，偏差和OOS的调查不彻底和无效CAPA的问题也占了很大的比重，这2个方面欧盟官方和FDA一样，也是非常关注的。所以建议大家保持对于QC数据完整性重视的情况下，也不能放松对于偏差和OOS的管理，特别需要注意调查的科学性和合理性，以及CAPA的有效性。在成品检测和原料全检方面，欧盟官方就没有FDA这么多缺陷了，笔者认为这与欧盟制药行业的普遍对于成品和原料的检测管理方法有关。目前欧盟的很多厂家对于原料不是进行批批检测的，很多厂家甚至连最基本的鉴别测试也不是每批进行的。因为大部分欧盟的检察官都有多年企业工作和管理经验，所以对于这一块管理的认知难免受到了行业的影响，所以对原料和成品的检测方面的要求没有像FDA的检查员那么高。
对于排名第一位的QA系统方面的缺陷，笔者印象最深刻的是在2018年的17个不符合报告中，有4个直接整体QA体系薄弱的缺陷项。由此可见，在欧盟官方发布不合格报告的厂家中，有24%的企业是连基本的GMP系统都不具备的。这4家企业分别位于中国（2个）、印度和西班牙，可见不仅在亚洲，在欧洲本土同样存在这样的公司。在这里提醒那些非制药行业的中国公司，不要冒险生产并出口药品去欧洲市场。因为一旦遇到欧盟官方检查，被发布不符合报告基本是铁板钉钉的事情。


图6：欧盟检查质量体系缺陷项目分布图




图7：欧盟检查质量体系缺陷项目分布比




二、美国FDA GMP检查失败汇总分析


(一). 2009-2017年FDA检查中国企业结果汇总分析
FDA从2012年开始出现的对于中国企业GMP检查次数逐年增加的趋势，在2016年达到破记录的204次后，终于在2017年开始降低。2017年度全年的检查次数为146次，比2016年降低了28.4%。截至2018年11月底，FDA官方公布的2018年上半年的检查次数为59次，比去年同期的77次又有减少，由此预期2018年度的检查次数可能会比2017年度进一步减少。


兽药部门CVM和人用药部门CDER的检查占比在2010年到2016年都是稳定在1:4的比例，早年兽药部门来国内检查的比例更高。从2017年开始，人用药检查的比例攀升得很快。2018年的数据显示，兽药的检查比例已经跌落到10%以下，这也侧面反应了国内行业出口产品结构正在发生变化。


图8. FDA在国内GMP检查的次数


从表9中可以看到，FDA在包括本土的全球GMP检查在2011年度达到4209次的顶峰后，出现了检查次数下降的趋势。与此同时，由于GDUFA法案在2012年开始执行，以及供应链全球化的影响，FDA增加了更多资源用于海外药品生产场地的现场GMP检查。在2017年之前，除了2012年之外，其它年度FDA对中国企业 GMP检查的增长比例一直保持与整体海外检查类似的趋势。但是从2017年开始，却明显出现了分化。FDA在全球GMP检查次数持续减少的背景下，却没有减少对于海外工厂的GMP检查次数，因此海外检查的比例相对持续增长。但是，对于中国检查次数和比例，却开始降低。在去年的汇总分析中海螺研习社已经推测了出现此情况的理由：1.中国企业由于FDA的高压监管，申报FDA更加理智和谨慎，导致申报新产品数量减少；2. 安全环保新形式，导致一些中国中小企业被并购或退出市场，申报总量降低；3. FDA中国办公室完成了前期的高风险企业检查，进入批准前检查和日常维护监管的阶段。除此之外，从表9中的数据可以得到，在FDA中国办公室进入常态工作阶段后，FDA已经根据风评的情况，将有限的海外检查资源分散到了除中国和印度等主要国家之外的其它海外企业了。作为结果，第三部分的FDA警告信汇总分析中，我们也得到相应的侧面应证。2018年度的81封警告信分别发给了17个不同国家和地区的工厂，比2015年度的9国家和2017年度的13个国家更加分散。


表9. FDA在全球和非美国GMP检测的次数和占比统计


（截至2018年11月底数据）
我们进一步细分了FDA现场检查的结果，从图10我们可以看到检查结果拿到OAI (Official Action Indicated) 的工厂数量在2015年和2016年超过20家之后，在2017年更进一步突破了30的大关，达到了35家，这些企业绝大多数后期都拿到了FDA的警告信和进口限令。
进一步结合图11，我们可以看到OAI的比例在2012-2014年稳定在5-6%之间，到2015-2016年突然翻番到12%左右。2017年度，在中国工厂整体检查数量减少的情况下，OAI的比例却进一步倍增至24%。我们再来看2017年度国内企业0 483通过FDA检查(NAI)的数量，继续保持了从2015年开始的逐年递减的趋势，从2015年的34.1%降低到了23.3%，是自2009年有公开公布数据以来第二低的年份。虽然2017年度的整体被检查次数比历史最高的2016年度有所下降，但是结合2017年令人咋舌的24% OAI比例，我们可以得到，2017年度是中国企业自2009年有公开数据公布以来，受到FDA监管最严厉的一年。


在度过了2017年这个艰难的年份之后，2018年截至11月底的数据却完全不同，OAI的比例直接降到了7.6%。与此同时，NAI的比例却增加到35.2%。截至目前的2018年检查结果占比，竟然和2013年的数据相似。考虑到FDA公布检查数据的滞后性，现在还不能确认2018年出现的情况，是FDA对中国企业监管放松造成的，还是只是数据公布滞后引起的暂时性统计偏差。鉴于FDA已经在GDUFA II中承诺，从2018年10月1日开始，会在所有检查完成后的90天内通知检查结果的状态（OAI, VAI或NAI）。目前检查数据公布的滞后情况将会有很大的改善，所以我们应该会在2019年年度回顾时，看到2018年和2019年前三季度的完整检查数据。到时，海螺研习社将会进一步分析，探讨FDA对于中国企业的监管是否在2018年出现了转折点。


图10. FDA在国内GMP检查的结果分类




图11. FDA在国内GMP检查的结果占比




由于企业在收到警告信后，基本都需要1-2年的时间才能够完成整改并通过FDA的复查，拿到警告信关闭的结论。因此笔者没有统计2018年的情况，只统计了2014-2017年期间拿到警告信的中国工厂整改情况。在此期间，共有45个中国工厂的48次检查被FDA公布了警告信，但是其中经过整改拿到警告信关闭结果的只有7家，占比仅为整体的15.6%。由此可见拿到警告信的企业，想要整改完成并没有这么容易，需要投入大量的时间、资金和经历。所以到目前为止整改完成的企业都是我们行业中实力相对雄厚，美国市场销售额占比较大的企业。2014-2017年关闭警告信的中国工厂的具体信息请见表12。而占最大比重的中小型企业和OTC企业，有很大一部分因此就永远退出了美国市场。


表12. 2014-2017年关闭警告信的中国工厂




笔者统计了从2009至2018年11月的数据发现，在FDA检查中，中国工厂共124次拿到OAI的结果，其中73个OAI结果是在第一次检查时就拿到的，整体占比为58.9%。而且从表13中可以看到，在2015-2017的三年期间，此比例连续升高，从33.3%直接到了74.3%。仔细回溯下这些第一次检查就失败的企业，发现了很多企业本身并没有任何FDA GMP的基本知识和资源，甚至很多都不是制药企业。在这里笔者除了再一次强调没有完全准备好之前千万别仓促上FDA认证项目之外，还提醒大家注意：FDA应该已经在自己的检查风控模型中增加了从未有检查历史工厂和OTC生产商的风险比重。而且随着FDA检查历史的累积，从未被FDA检查的中国工厂的已经比以前少了很多。请处于这一类别的公司注意此风险，积极主动地准备随时可能出现的FDA检查。


表13. 2015-2017中国工厂第一次检查OAI结果占整体OAI结果的比例


我们再进一步仔细回顾这73家在第一次检查时就是OAI结果的中国企业，其中63家（86.3%）之后再也没有接受FDA的现场检查，实际退出了美国市场。这63家企业中的13家，可能因为产品只是处于注册阶段，或承诺产品不再进入美国，或承诺继续整改等原因，没有被公布警告信和/或进口禁令；其余的50家（79.4%）都已经被FDA公布了警告信和/或进口禁令。73家企业中剩余10家被FDA再次现场检查的企业的具体情况请见表14。其中，有3家第二次检查的结果还是OAI，产品没有能够进入美国；有3家企业短暂复活过，但是在之后的第三或者第四次检查中，又拿到OAI的结果；真正能在第一次检查OAI后复活的只有4家企业，仅占比5.5%。


表14. 第一次检查OAI结果，FDA再次现场检查中国企业的结果




再从另一个角度分析2009至2018年11月得到OAI检查结果的中国工厂的数据，共有31家企业不是在第一次FDA检查时得到的OAI结果。其中13家在拿到OAI之前的一次检查的结果为NAI，占比超过4层（41.9%）。这些企业大多在2011-2013年之间，FDA监管相对没有很严格的时间段接受的检查并拿到了NAI的结果。那个时期FDA并没有强调QC数据完整性的概念，老板和管理层被NAI所麻痹，不愿意在2014-2015年印度企业大面积拿了警告信后做实验室的投入升级自己的QC数据完整性能力，所以才导致企业在2015年之后的下一次FDA检查时，一下子从NAI跌落到OAI的局面。我们希望工厂的质量管理层认真跟踪国内外监管趋势，企业的最高领导严肃对待专业人员的警告和警示，不要躺在历史的成绩册上，否则教训将非常之大。越来越多的企业在最近几年，按照FDA的期望在QC实验室使用了符合数据完整性要求的计算机化系统，并建立了相应的控制体系，使得越来越多的偏差和OOS不再能够被隐藏。因此在本文之后的FDA警告信分析中，明显可以看到越来越多和调查有关的缺陷项的出现。希望大家可以重视这一问题和FDA相应的监管趋势和要求，否则NAI接着OAI的局面恐怕还会出现。另一个不能忽视的近期热点是，由于华海事件，引起的业界和官方对于变更管理和基因毒性杂质的关注。企业在这些方面的管理水平，势必会在之后几年的欧美官方检查中频繁接受挑战，请大家在平时的管理中不要疏忽这些重点部分。


最后我们在汇总分析这些数据的时候，表15中2018年的红色标记的几个企业还未有正式的警告信或进口限令出台，基本上都是2018年4-6月期间检查的结果，我们可以预期这些企业中的部分会在未来几个月内有警告信和/或进口禁令出台。我们将密切关注并及时更新。表中黄色打亮的企业，因为各种原因，例如产品只是处于注册阶段，或承诺产品不再进入美国，或已经和FDA开会承诺继续整改等原因，没有被公布警告信和/或进口禁令。


表15. 2017-2018 FDA检查不合格工厂、历史检查和现状汇总






就检查时间而言，之前我们总结过，认为FDA在每年的3月和9月检查次数是最多的。在这里，我们汇总了2015-2017年的检查时间来看看是否这两年有新的变化趋势。2017年，检查的最高峰从之前几年的9月，前移至了7月。原来一直检查最少，天气最炎热的8月，检查数量却从2015年开始慢慢增加。随着9月的检查数量减少，8月的检查数量甚至超过了传统高峰期的9月。在2017年，除了传统春节假期的2月和FDA财年开始的11月，其他月份的检查数量有越来越平均分布的趋势，呈现了以7月为最高峰，往两侧逐渐减少的正态分布。检查高峰期也因此从原来的3-6月，扩大到3-10月。除了最高峰的7月达到24次检查，高峰期的其它月份的检查次数相对平均，在15次左右。在非高峰期的1-2月和11-12月，检查次数都不超过10次。2017年的这一变化暗示着，国内企业要做好迎检准备的时间段变长，在整个3-10月的8个月时间内都需要时刻准备着。


图16. FDA在国内GMP检查的月份汇总分析




在上一年度的汇总是，我们推测由于中国北方26+2城市因为冬季采暖季节政府要求原料药化工企业停产限产，11月-3月的北方企业的现场检查可能会大幅度下调，美国FDA北京办公室也可能会因此减少现场检查的频率，将检查的中心移到中国南方企业身上。但是从表17中统计的结果来看，并没有出现去年预期的情况。2017.11.15-2018.3.15期间的被检查数量和在整体检查中的占比与之前2年情况类似，并没有出现很大的变化。


表17. 北方城市在停产限产被FDA检查的频率






图18. FDA在国内GMP检查的结果分类（2009年-2018年）




(二). 2018年FDA警告信汇总分析
笔者分析了2017年12月至2018年11月FDA发布的警告信，共发布了81封警告信，对比上一年度的63封，数量增加了28%。警告信的具体内容，请参见FDA官网：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/default.htm。本文将会从被检查工厂所属国家、制造类型以及主要缺陷分布状况进行汇总分析，以供大家参考！


81封警告信分别发给了17个不同国家和地区的工厂，相比2015年度的9国家和2017年度的13个国家，呈现了持续增加和越发分散的趋势。此趋势和发布警告信数量增加的趋势相一致。在上一年度2017年的FDA警告信汇总分析中，我们提到FDA南美办公室正式开始投入运营，猜测在墨西哥、巴西等南美国家的FDA检查频率会大幅提升，相应的南美企业拿到警告信的概率也可能会大幅度提升。但是从目前汇总的数据来看，去年我们猜测的情况并没有发生。除了墨西哥企业的检查频率保持不变，巴西和阿根廷企业的检查频率还降低了。2018年墨西哥企业拿到了3封警告信，其中2封给了OTC企业，只能说明FDA遵循自己的风控模型选择了更多高风险的OTC企业进行检查的结果。具体数据请见表19。


表19. 中南美洲国家检查数量和警告信比例


备注
1. 只统计CDER和CVM进行的GMP检查。
2. 由于警告信的开具和FDA官网检查结果的公布有时间延迟，警告信比例是用后一年的警告信数量除以当年的检查数量得到。


从图20中可以看到，排名前四的美国、中国、印度和韩国的工厂共得到53封警告信，相比去年前四名国家的52封，数量上没有增加。更由于警告信总数的增加，占所有警告信的比重从2017年度的78%下降到了65%。美中印三国作为老牌霸榜的国家，一如既往的占据的前三名。当然也有新贵，韩国成功超越加拿大，爬升到了第四。


图20. 收到警告信工厂的国家和地区分布




下面笔者将逐一分析这四个国家工厂收到警告信的情况：

• 从表21可以看到，中国工厂拿到警告信的比例和欧美发达国家相比还是偏高的。在2017年度现场检查数量（144次）比2016年度（204次）降低的前提下，警告信比例有增加的趋势。在具体分析2018年发布的这17封警告信，其中有7封是开具给生产OTC制剂药品的公司的，其中有一家甚至是生产无菌OTC制剂的。这7家公司基本都是没有欧美GMP管理经验的化妆品、日用品和科技公司，所以得到警告信也是很正常的一件事。按照笔者的经验，这类公司有很多不明白FDA对于OTC产品的分类和GMP要求，或者就是被贸易商忽悠而进入了美国市场。刨去这些OTC产品再来看，剩余的10家公司中，还是传统的API生产企业占多数（7家），而且有不少是行业内人士都熟悉的公司。
  
• 美国工厂虽然拿到的警告信数量多，但是那是因为FDA的检查总数量多，从比例上看美国是拿警告信最多的前10个国家中最低的，说明美国制药企业的整体GMP管理水平还是不错的。不过，我们在这里没有统计美国药房制剂公司的警告信情况。由于药房制剂原来不在FDA的监管范围内，近几年才开始被FDA检查，其警告信的比例比常规制药企业高得多。
  
• 从表21中可以明显看到，印度工厂收到警告信的数量和比例有下降的趋势。对比中国工厂的上升趋势，两国之间的比例差距在2017年度拉大到一倍左右。仔细研究一下这9个工厂，生产OTC制剂药品的工厂只有2家，在警告信中的比例比中国企业少的多。这是在检查次数相当的情况下，印度企业整体警告信数量比中国少的一个很重要的原因。笔者猜测数据完整性方面合规性的提高，很可能是印度企业警告信数量减少的另一个原因。自2012年Peter Baker掀起的数据完整性风暴已经到了第六个年头，印度的中大型企业基本已经理解了FDA对于数据完整性的期望，并适应了相应的监管方式。所以虽然今年印度企业的警告信中还是有超过一半（5封）的和数据完整性有关，但是已经没有熟悉的公司名字了，基本上都是一些小公司了。
  
• 韩国企业出乎意料地占据了第四位，2018年度被发布警告信的数量达到8封。突然爆发出这么多警告信，笔者认为主要因为以下2个原因。第一，FDA在2017年明显的增加了对于韩国企业的现场检查数量。从表21中可以看到，FDA检查韩国企业的数量从2016年度的10家，增加到了53家。第二，很有韩国药企出口到美国的产品都是高风险的产品。收到警告信8家企业的类型基本分为2大类，OTC制剂（5家）和无菌制剂（2家）。
  

其它收到警告信较多的国家中，有一些是比较值得关注的。日本的3家企业都是因为数据完整性问题得到的警告信，由此可见日本企业在数据完整性问题上的合规性还是有差距的。


表21：检查数量和警告信比例


备注：
1. 除美国外的其他国家，统计CDER和CVM进行的GMP检查。括号中的为CVM检查数量。
2. 由于美国有大量CVM对于兽药的检查，所以把兽药部分排除在外，只统计CDER进行了GMP检查。
3. 没有统计美国药房制剂（Compounding）公司的检查数据
4. 由于警告信的开具和FDA官网检查结果的公布有时间延迟，警告信比例是用后一年的警告信数量除以当年的检查数量得到。


81家收到警告信的企业中，19家是API生产企业和61家制剂生产企业，制剂企业的比例从去年的69.3%进一步扩大到75.3%。再分析一下这61家制剂生产企业的组成，其中有37家为OTC制剂生产企业，9家为无菌制剂生产企业，分别占比60.6%和14.8%。扣除1家重叠的企业，这2类企业占所有制剂生产企业的比重为73.8%。明显可以推测，FDA的内部风控系统中，将OTC产品和无菌产品列为了高风险的产品，因此增加了对于此2类产品生产企业的检查范围和频率。在拿到多封警告信的国家和地区中，香港和台湾是很典型的例子。 香港地区的3家企业都是OTC产品（2个制剂，1个API），台湾地区的2家工厂，分别是OTC制剂工厂和无菌制剂工厂。与美国海关之间的合作，帮助FDA获取进口药品的数据，对于FDA评估OTC产品和企业的风险帮助很大。越来越多世界各地的OTC生产企业，因为有药品进口的海关数据而被FDA首次检查。笔者猜测随着这么高比例这2类警告信厂家的出现，FDA势必会在风控体系中继续加大这2类产品企业的风险赋值，加大对于这类企业的检查。笔者也会持续关注这个趋势，在明年的汇总中继续讨论。


图22. 收到警告信的工厂类型分布




分析完收到警告信的制剂企业，我们再来看API企业。2017年收到警告信的18家API企业，中国和印度各9家，可谓平分秋色。2018年度，收到警告信API企业明显呈现分散的趋势。19分警告信发布给了8个国家，遍布北美、欧洲和亚洲。具体数据请看图23。中国API企业收到的警告信数量最多，和2017年度的9封差距不大。在FDA对中国企业整体检查数量减少的情况下，实际比例是提高了。到底是因为FDA风控体系优秀，还是中国企业的GMP管理水平的提升没有跟上FDA监管标准的提高，值得我们各位API行业的同行思考。


图23. API工厂警告信国家分布




图24中汇总分析了2017-2018年度检查时间和警告信发布时间之间的间隔。和2016-2017年度时的情况不同，FDA从检查结束到发布警告信的时间间隔整体上没有再进一步缩短的趋势，已经基本稳定在6个月左右。时间间隔最长的是发给Tris Pharma Inc.的警告信，FDA在2017年3月20日就完成了对该厂的检查，但是警告信直到2018年3月26日才发布，时间间隔超过了一年，但是比2016年度最长时间间隔的1年半已经缩短了。而2017年9月22日FDA检查了Wong Lap Kwong Medicine Company Limited，不到4个月时就发布了相关的警告信。FDA已经在GDUFA II中承诺，从2018年10月1日开始，会在所有检查完成后的90天内通知检查结果的状态（OAI, VAI或NAI）。这就意味着留给工厂回复483的时间基本只可能有一轮了。在483报告中存在关键缺陷工厂一定要对报告中提到的缺陷都进行整改，即使时间上来不及，最好也要列出详细的整改计划，让FDA一次性满意，最大限度杜绝OAI的发生。但是出现OAI的情况时，FDA和欧盟又存在区别。欧盟如果在检查中发现关键问题，工厂的回复又不让官方满意时，基本上会直接发布不符合报告。但是FDA的OAI结果，在和采取强制行动的警告信和/或进口禁令之间还有不少的缓冲余地。除了那些直接影响病人用药安全的缺陷外，FDA在一些时候还是会给涉事工厂进一步沟通和整改的时间的。笔者在去年和今年已经分别处理过2次OAI后的回复和整改工作，通过和FDA的积极沟通和努力整改，最终这两家企业都得到了FDA的认可，没有被FDA采取任何强制行动。


图24. FDA检查时间和警告信发布时间图




81封警告信中共有280条缺陷，主要分布请见图25。其中QA系统缺陷147项，QC系统缺陷82项，分别占总缺陷的53%和29%。虽然这QA和QC仍然还是缺陷数量最多的两个系统，但是其比重与相比2017年度有很大的变化，QA系统缺陷从上一年度的32%增加到了53%，QC系统缺陷却从40%降低到了29%。从笔者在今年经历的FDA检查来看，FDA检查官对于QA系统，特别是文件和记录的管理，工厂的调查能力，CAPA有效性和OOS处理等方面的关注度在增加，这个趋势是值得我们大家关注的。在汇总数据时笔者发现不同类型的工厂之间，缺陷的类别区别越来越明显。一方面，某些国家和地区的工厂（例如日本），以及一些中小型企业对于数据完整性还没有清晰的概念和必要控制，所以还是会在警告信中看到数量不少的数据完整性相关的缺陷。在2018年的警告信中，共有14封含有数据完整性相关的缺陷，占81封警告信的17%，相比2017年的24%。虽然呈现了减少的趋势，但是整体上占比还是接近1/5，比例还是不低的。另一方面，那些比较成熟国家和中大型企业已经建立了数据完整性的基本管理系统，相关的控制措施也比较完善了，因此很多的偏差、OOS和异常事件都在FDA检查时暴露出来了。相对于暴露出来的这些问题，工厂的调查能力，CAPA制定的合理性和有效性却没有相应地及时跟上，所以导致了警告信中QA系统的缺陷比例急剧增加。其中调查不彻底的相关缺陷，从上一年度的20%增加到了26%；CAPA无效的相关缺陷从3%增长到了5%，OOS管理的相关缺陷从5%变到了22%。这也给我们中国企业两个提醒：第一，FDA并没有放松对于数据完整性的要求和监管，那些还抱有侥幸心理，不舍得在相关硬件和人员上进行投入的有出口美国产品的中小企业，需要谨慎决策。如果不愿放弃美国市场，那该花的钱，该招的人，是节省不了的。第二，已经符合数据完整性要求的企业，也不要盲目乐观，觉得自己可以一劳永逸了。符合数据完整性的系统的后续运行和维护，产生的数据的管理，出现异常数据的调查和CAPA，是需要这些企业持续的投入和关注的。与此类问题相关的缺陷，已经多次在我们海螺研习社解读的483中出现了，如有兴趣的读者可以翻看相关483解读。


图25. FDA 警告信中质量体系缺陷项目分布图






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