严重精神障碍患者的体重管理：一个“沉重”的话题

众所周知，肥胖已成为全球范围内一个重大的公共卫生问题。肥胖的病因看上去很简单，即“摄入的能量比消耗的多”；然而，其管理很有挑战性，尤其是对于某些特定群体而言。

一项本月发表于Psychother Psychosom（影响因子 13.744）的综述中，英国南安普顿大学Richard I.G. Holt通过回顾现有证据，对严重精神障碍患者肥胖的管理展开了全面探讨。以下为作者的主要观点：

严重精神障碍患者的肥胖问题

相比于一般人群，严重精神障碍患者受肥胖的影响更大。按照传统观点，精神障碍患者的体格是“羸弱无力”的；然而近年来的研究显示，这一人群的肥胖率急剧上升，其速度超过一般人群。疾病自然史早期，那些日后容易超重或肥胖的精神病患者已存在身体成分的改变；开始抗精神病药治疗后，患者的体重往往会迅速增加，并在随后的一段时间内以较低的速度持续增加。总体而言，严重精神障碍患者的超重及肥胖比例为一般人群的2-3倍。

所有抗精神病药均可能导致显著的体重增加：37-86%的首发精神病患者在治疗第一年内体重增加＞7%。不同抗精神病药诱发体重增加的效应存在差异，最强的是奥氮平和氯氮平。尽管此领域大部分研究针对的是第二代抗精神病药，但事实上，使用第一代抗精神病药时也可能出现显著的体重增加，以氯丙嗪最为突出。

抗精神病药对体重的影响存在明显的个体差异，体重显著增加及下降均可能发生。既往未使用过抗精神病药的年轻首发精神病患者易出现体重显著增加；此外，精神病性症状丰富、初始体重指数（BMI）较低、非白人欧洲裔、应激状态下易过度进食及联用大麻也可预测体重增加，而长期体重增加的最佳预测因素为治疗最初6周内的体重快速增加。

抗精神病药诱发体重增加的确切机制仍未完全阐明。证据显示，抗精神病药可降低能量消耗及改变肠道微生物组，进而导致体重增加；但目前认为，最主要的机制可能在于此类药物对食欲及食物摄入的影响。食欲调节是一组很复杂的生理过程，涉及多种神经递质，其中一些可能被抗精神病药所影响，参与这一过程的最重要的受体包括5-HT2C受体、组胺能H1受体及多巴胺受体。

然而，严重精神障碍患者体重增加的原因并不只有使用抗精神病药。选择不健康的食物，缺乏身体锻炼，社会剥夺（social deprivation），同样是肥胖的重要病因。疾病特异性的因素，如神经-内分泌功能改变，也可能在其中扮演着角色。

肥胖是严重精神障碍患者患病率及死亡率显著高于一般人群的重要原因，还可能进一步恶化患者的自尊，加重抗精神病药治疗带来的耻感。体重增加可能是患者冒着复发及住院风险停药的重要原因。亟需针对严重精神障碍患者研发有效的干预措施，以支持其减重，缩小与一般人群的健康差距。

肥胖管理的挑战

仅仅基于生活常识，我们就能知道，超重及肥胖的管理很有难度。我们还需要认识到，肥胖是一种长期迁延的不健康状态，无法在真正意义上“治愈”，只有短期治疗方法且不一定有效。加拿大阿尔伯塔大学肥胖研究及管理部前任主席Arya Sharma即指出，让肥胖的人减肥，其效果如同让一个抑郁的人“振作起来”。当身体以强大的稳态机制对抗体重下降时，体重的反弹极为常见。即便通过减重手术这一目前最有效的治疗方法，也有一些人无法成功减重。

虽然存在种种挑战，但也有一些人通过生活方式干预成功实现减重，既可能是纯个人努力，也可能借助了商业或医疗机构的力量。糖尿病缓解临床研究（DiRECT）是令人印象最为深刻的研究之一：研究首先给予2型糖尿病患者低热量全餐，此后阶段性地重新引入食物并提供相关支持。一年后，近四分之一的受试者减重超过15kg；两年后，受试者得以维持平均减重10kg的水平。

作者总结成功的关键因素如下：1. 使用预设标准，对受试者进入项目的合适程度进行了评估；2. 采用整合性的干预模式，聚焦于长期行为改变及复发管理策略，这一做法在项目开始时即应引进；3. 针对降糖药及降压药的管理方案行之有效；4. 前瞻性的数据收集及对项目进展的审查。

其他研究中，减重成功的重要因素包括个体自主动机较强，自我效能感及自我调节水平较高，以及积极的体象概念与社会支持等。事实上，在减重之外，这些因素对严重精神障碍患者的影响也超过一般人群。

严重精神障碍患者的生活方式干预

谈及针对严重精神障碍患者开展生活方式干预，有一种广泛存在的虚无观念，即认为“不会有用”。很多人认为，一般人群都无法通过改变生活方式减重，严重精神障碍患者成功的希望更是渺茫。尽管存在上述悲观主义论调，但仍有研究者开展了大量工作，试图研发适合这一人群的生活方式干预手段。这些结果初步显示，与预期相反，生活方式干预也可能有效，但现有证据并不一致。

2012年，Caemmerer等发表了一项纳入17项研究的荟萃分析，共810名使用抗精神病药的患者。分析显示，生活方式干预帮助患者平均减重超过3kg，并带来了其他心血管风险因素的改善。然而，大部分研究时长较短（12-16周），样本量较小（15-110，中位数53），对结论的解读构成了限制。

2014年，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）对24项研究进行了回顾，得到了与Caemmerer等相同的结论，但也指出了证据中更多的问题，不仅包括随访时间短、样本量小，还包括偏倚风险高、研究间效应量异质性高等。

Naslund等开展的meta分析也对生活方式干预的疗效提出了挑战：汇总分析6项时长超过1年的研究后发现，生活方式干预总体上有效；然而，其中只有2项研究中的减重效果真正具有统计学意义，且受试者五花八门，差异程度很高。

尽管证据存在冲突，但国家性及国际性指南仍迅速将生活方式干预纳入其中。如NICE指南推荐，针对精神病性障碍或精神分裂症患者，尤其是正在使用抗精神病药者，应提供综合性的干预项目，包括健康饮食及身体锻炼。世界生物精神病学会联合会（WFSBP）也推荐采用社会心理干预治疗体重增加。然而，医生尽管被要求提供类似的干预措施，但往往并不清楚具体应如何操作。

在这一背景下，Speyer等开展的meta分析则显得及时且有启发性。本项研究为迄今为止探讨这一课题规模最大的meta分析，共纳入了41项随机对照研究、4 267名受试者。通过生活方式干预，患者的BMI平均下降0.63kg/m2，相当于体重下降2.2kg，腰围也有所下降。并且，干预组个体成功减重的可能性较对照高50%。这一效应量较既往研究报告的结果更低；鉴于一般认为体重下降5%有助于改善健康，生活方式干预所带来的体重下降可能不具有临床意义。

至于生活方式干预对生活质量、其他心血管高危因素、死亡率及住院情况的影响，相关研究未得到阳性结果，可能与大部分研究时长较短、不具备足够效力评估长期硬指标有关。

另一个问题在于，不同研究间的异质性很高。例如，亚洲研究中生活方式干预的疗效优于美国研究，后者又优于欧洲研究；这一现象可能来自很多混杂因素。此外，个体干预比团体干预有效。上述两个因素即可解释近三分之二的研究异质性。并且，无论是研究时长还是干预强度均不能预测研究转归。研究越新、越严谨，生活方式干预的获益就越难以得到体现，这也可以解释近年来新开展的meta分析得到的效应量比早年meta分析小。

干预的复杂性

尽管生活方式干预对严重精神障碍患者的减重获益看似不明确，但在抛弃此类方法之前，有必要重新考虑研究内部及研究之间的异质性。STEPWISE研究中，既有增重30kg的患者，也有减重25kg的患者，提示某些患者对生活方式干预反应良好，而另一些患者则不然。我们需要更好地了解生活方式干预成功的预测因素，进而评估患者参与这些项目的合适程度。

针对肥胖的干预项目饱受脱落率高的困扰，这一特点与针对一般人群的项目如出一辙。Speyer等开展的meta分析中，大约15%的受试者中途退出研究。毕竟，受试者很快就能发现生活方式干预的疗效并不理想，进而灰心丧气。未来有必要了解如何更好地让受试者坚持下去——参与时间更长可预测减重效果更好。

另一个挑战在于研究者对干预方式描述不清。这些干预方式本身就很复杂，而且很难评估任何一种干预手段中的“活性成分”究竟是什么，进而导致医生很难原汁原味地复制某种干预手段。未来的研究有必要更好地报告干预手段具体是如何操作的，期刊编辑甚至应强制要求作者做到这一点，否则不予接收，尤其是目前在期刊网站上发表附录材料已经很容易。

生活方式干预的替代手段

更换抗精神病药

考虑到不同抗精神病药诱发体重增加的效应存在差异，换用另一种效应较轻的抗精神病药似乎是可行的。遗憾的是，支持这一点的证据事实上很有限。有研究显示，从奥氮平换用阿立哌唑或喹硫平可能有帮助，但这一获益必须与病情恶化的风险相权衡。在氯氮平或奥氮平的基础上联用阿立哌唑，似乎也可以带来轻度的体重下降，幅度约为2kg。有关抗精神病药诱发体重增加的量效关系的证据仍较为缺乏，降低抗精神病药剂量很少能带来体重的下降。

对于双相障碍或抑郁患者，可考虑换用抗精神病药之外的药物，但体重增加或许同样难以避免。并且与抗精神病药类似，不同抗抑郁药诱发体重增加的效应也存在差异：帕罗西汀、阿米替林及米氮平增加体重的效应最为显著，安非他酮可能带来体重的下降，而氟西汀和舍曲林对体重无显著影响。

药物干预

二甲双胍对一般人群的体重影响有限，但该药在严重精神障碍患者中得到了广泛的研究，可在3-6个月内帮助患者平均减重3.3kg。然而，由于缺乏长期研究结果，目前尚不清楚这一效应能否长期维持，毕竟抗精神病药维持治疗时间往往较长。

除二甲双胍之外，其他一些药物也拥有一定的证据。例如，奥利司他、瑞波西汀及托吡酯均与患者体重的小幅下降相关，但均不具备足以支持其临床常规应用的证据，部分原因在于这些药物的副作用。

针对这一课题，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是目前最有潜力的新药。此类药物在临床中用于治疗糖尿病，可导致体重下降并改善血糖控制；利拉鲁肽在较高剂量时也获批用于治疗肥胖。目前，研究者已完成了三项相关研究，其中两项研究显示，患者体重下降超过5kg。另一项探讨减重剂量利拉鲁肽用于精神分裂症患者的研究正在进行中。

外科手术

针对严重精神障碍患者开展减重手术的经验有限，但精神障碍不应被视为减重手术的禁忌证。如果精神障碍患者存在严重肥胖，且一般人群达到如此程度时已可以开展减重手术，此时减重手术也应加以考虑。

减轻体重增加对患者的影响

本期刊（Psychother Psychosom.）曾发表的一篇社论中，Fava及Rafanelli使用了“级联医源性损伤”（cascade iatrogenesis）一词描述了以下事实——一个看上去安全无害的事件引发了一连串医学并发症。该社论中，两位作者讨论了启动抗抑郁药治疗的长期效应，但这一概念也可用于抗精神病药导致体重增加这一长期后遗症。

事实上，有必要在抗精神病药治疗初期即采取行动，遏制体重增加的势头。Speyer开展的meta分析中，很少有研究在病程极早期即开展干预，但一项澳大利亚研究显示，一种针对早期精神病患者的身心治疗有望改善体重增加。

主流指南一致建议治疗早期规律监测体重，以找出那些治疗开始后体重快速增加的患者，并启动必要的干预。指南同时建议规律开展实验室检查，筛查糖尿病及心血管高危因素。

结语：具体情况具体分析

临床迫切需要可靠的干预措施，以改善严重精神障碍患者的超重及肥胖问题，很显然我们任重而道远。考虑到肥胖的复杂性，某一种具体方法很可能不适用于所有人。

针对一般人群，肥胖指南一般建议阶梯式干预措施：从最初的生活方式干预，到药物治疗，再到针对严重病例的减重手术。针对严重精神障碍患者，或许也有必要探讨此类干预流程，而非仅围绕某一具体组分展开研究。