宫颈癌的分期演变与诊治争议

全球范围内，宫颈癌的新发和死亡病例数在所有的恶性肿瘤中均位居前列。中国每年宫颈癌的新发病例数占全球1/3，2017年我国癌症调查报告显示，宫颈癌发病率占妇科恶性肿瘤首位，且宫颈癌的发病年龄日趋年轻化。
目前，发达国家已经有了较完善的宫颈癌筛查制度，HPV疫苗已列入接种计划，对宫颈癌的预防有了很大突破。但在发展中国家，由于经济和技术的限制，宫颈癌的发病率和死亡率没有明显改善。宫颈癌的分期与治疗仍旧是学界争论的焦点。
宫颈癌分期最早始于1929年。1961年FIGO第一次发布宫颈癌临床分期（基于临床盆腔三合诊检查），后历经数次修订。1985年FIGO分期将ⅠA期从肉眼诊断转为镜下诊断。1994年FIGO分期将ⅠA期镜下诊断细化，为极早期宫颈癌治疗提供依据；将ⅠB期以4 cm为界细分为ⅠB1、ⅠB2，增加了局部晚期概念。2009年FIGO分期取消0期，将其并入宫颈癌前病变，进一步将ⅡA期细分为ⅡA1及ⅡA2，利于治疗及预后判断。
目前，国际上使用的是FIGO 2018年10月发布的宫颈癌分期。在新分期发布前妇科生殖道恶性肿瘤中只有宫颈癌使用的是临床分期。临床分期即根据治疗前的临床检查结果确定分期，分期不能因手术发现和术后病理结果而改变。临床分期与手术病理分期相比，手术病理分期对评价肿瘤大小、阴道和宫旁组织累及程度、淋巴结转移等方面更具优势，但临床分期更适用于有80%新发宫颈癌的发展中国家。
另外，2018年FIGO新分期允许影像学检查和病理诊断结果补充临床发现，根据肿瘤大小和转移情况确定分期，新分期更倾向于临床与手术病理分期相结合。新分期的改变体现在以下几个方面。

1    ⅠA期

取消了肿瘤浸润宽度的描述；ⅠA1浸润深度改为＜3 mm，ⅠA2浸润深度改为≥3 mm。由于宫颈鳞癌＜5 mm者其浸润宽度＞7 mm者极少见，而宫颈腺癌常为多中心病灶，宽度指标不适用于腺癌，故新分期取消了对肿瘤浸润宽度的描述。ⅠA期的分期需由LEEP、冷刀锥切、宫颈或者子宫切除标本的病理诊断来确定。2018 FIGO新分期中把浸润深度=3 mm从ⅠA1划为ⅠA2。使得原分期中ⅠA1浸润深度=3 mm，LVSI（-）的患者治疗方式升级，体现了妇科肿瘤专家对极早期宫颈癌治疗趋于保守。

2    ⅠB期和ⅡA期

原分期中ⅠB1、ⅠB2更改为ⅠB1～ⅠB3 3个亚类，肿瘤≥4 cm者归为ⅠB3；新增肿瘤大小2 cm为临界点，将＜4 cm者细分为ⅠB1（癌灶最大径＜2 cm）和ⅠB2（2 cm≤癌灶最大径＜4 cm）两个亚类；ⅡA期：原分期ⅡA1中癌灶等于4 cm者划为ⅡA2。
2.1    局部晚期宫颈癌（locally advance cervical cancer，LACC）的治疗    根据2018 FIGO分期标准，LACC定义为局部肿瘤直径≥4 cm 的ⅠB3及ⅡA2 期宫颈癌。LACC肿瘤较大、高危因素多，治疗难度高且预后差。ⅠB期的5年生存率（overall survival，OS）分别为：ⅠB1 97%、ⅠB2 92.1%、ⅠB3 83.1%。ⅡA1期患者5年OS为79.7%，而ⅡA2 期患者的5年OS则下降至50%～60%。对LACC直接行根治性手术可准确评估淋巴结转移情况，为年轻患者提供保留卵巢功能的机会，但术后并发症、术后高危因素比例、术后辅助治疗比例均增加。2013年日本临床肿瘤研究组的JCOG0102研究中新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）组的5年OS为70.7%，低于直接手术组的74.4%。另一项研究也显示巨块型ⅠB期宫颈癌术前加化疗者5年无进展生存（disease-free survival，PFS）（NACT 56.2% vs.直接手术53.8%）及OS（NACT 63.3% vs.直接手术60.7%）并无明显改善。美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南不推荐NACT用于LACC的治疗，其可用于临床研究或缺乏放疗设备地区。同样在外照射放疗（external-beam radiation therapy，EBRT）的基础上辅助子宫切除术亦不能使患者生存获益。而腔内近距离放疗后手术者，其5年PFS显著高于直接手术组（77.5% vs. 52.75%，P=0.001），术前近距离放疗组的5年OS达到 81.32%，但与直接手术组无显著性差异。同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）是通过对宫颈癌患者进行同期化疗，对放疗增敏、提高放疗效果，以达到控制肿瘤并改善预后的目的。美国等发达国家将CCRT作为治疗局部晚期宫颈癌的标准治疗方案（EBRT+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗）。CCRT联合广泛性子宫切除术比单一放疗可使LACC患者OS提高9%～17%。一项加拿大的单中心临床研究也提出：对ⅠB～ⅡB期患者进行腔内近距离放疗联合CCRT后手术治疗改善了肿瘤PFS和OS，术后5年OS为75%，无局部复发。 故有专家认为CCRT联合广泛性子宫切除不但可以提高疾病局部控制率，并且可以判断淋巴结转移情况，降低扩大放疗的并发症，成为可选治疗方案之一。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了EORTC GCG 55994的RCT研究结果：在ⅠB2期患者中，新辅助化疗+广泛性子宫切除术组更优，在ⅡA2和ⅡB中同步放化疗更优。故妇科肿瘤医生需权衡利弊，结合患者临床病情以及当地医疗水平来制定个体化治疗方案。
2.2    早期宫颈癌手术路径选择    2018年10月新英格兰杂志（NEJM）刊文报道随着在美国施行早期宫颈癌微创手术治疗的例数增加，患者的5年OS却出现下降趋势。另一项前瞻性RCT临床试验，研究纳入ⅠA1～ⅠB1期宫颈癌患者，随机分为微创手术组（319例）和经腹手术组（312例），两者的PFS分别为86%、96.5%。经数据校正后微创手术组的3年PFS、OS均显著低于经腹手术组，其3年局部复发率、死亡率均高于经腹手术组。因此，2019NCCN指出：术前需将不同手术方法的风险和益处告知患者，取得知情同意。基于现有的证据，应将经腹广泛性子宫切除术作为ⅠA2～ⅠB1期宫颈癌的标准治疗方案。但从上述研究的分组中可以发现微创手术和经腹手术组中ⅠB1期分别占91.8%（293/319）和92.0%（287/312），而旧分期中ⅠB1期包含了肿瘤≤4 cm的宫颈癌患者，且文中未进一步分层说明肿瘤大小对生存结局的影响。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）5504号摘要报道：肿瘤直径≤2 cm者（2018 FIGOⅠB1期）微创手术和开腹手术复发率无差别。另有国外学者施行改良的阴道辅助腹腔镜根治性子宫切除术，研究结果表明该改良术式的4.5年PFS 95.8%，优于LACC试验中微创手术组86%的结果。近期一项日本全国性的多中心回顾性研究，纳入2004—2008年共计近116个中心的5964例临床分期为ⅠB1～ⅡB的宫颈癌患者，结果提示手术量较大的中心早期宫颈癌患者术后发生肿瘤复发率低、患者生存率高。提示手术医师的手术量及手术技巧可能是疾病预后的重要因素之一。因此，规范手术适应证，成立区域性肿瘤诊治中心，提高妇科肿瘤医生手术量及手术技巧，改进现有的微创手术方式，可能是改善目前微创手术不利地位的努力方向。
2.3    早期宫颈癌保留生育功能    随着宫颈癌患者年轻化趋势，年轻患者（尤其是＜30岁女性人群）有强烈保留生育功能的愿望。广泛性宫颈切除术的出现，使早期宫颈癌患者可切除宫颈和宫旁组织、保留子宫体而使生育力得以保留。但广泛性宫颈切除术手术适应证尚存有争议，焦点在于宫颈肿瘤的大小。有研究报道早期宫颈癌行广泛性宫颈切除术与传统广泛性子宫切除术的死亡风险和5年OS无差别。另有多项研究均表明宫颈肿瘤＜2 cm者其术后复发率低于肿瘤＞2 cm的患者。更有甚者认为当早期宫颈癌其肿瘤＜2 cm且不伴有其他高危因素（如脉管侵犯、深间质浸润等）者的宫旁累及率极低，可仅行宫颈锥切术或单纯宫颈切除，既保证了肿瘤结局，又改善了生育结局。因此，NCCN指南推荐保留生育功能的广泛性宫颈切除术应用于肿瘤直径＜2 cm的ⅠB期患者。

3    Ⅲ期

根据影像或者术后病理诊断结果增加了ⅢC期［盆腔和（或）腹主动脉旁淋巴结受累，无论肿瘤的大小与范围］，盆腔淋巴结转移者为ⅢC1期，腹主动脉旁淋巴结转移者为ⅢC2期，并需注明R（影像）和P（病理）。
影像学检查的目的主要是准确评估肿瘤的转移范围，避免手术和放疗双重治疗。医疗机构可以根据自身条件选择超声、CT、MRI、PET-CT检查，其中CT与MRI应选择增强扫描，MRI评估宫旁浸润优于CT检查。炎症感染亦可以导致局部淋巴结肿大，FIGO并未针对恶性和炎性病变在影像学上的差异制定鉴别标准。妇科肿瘤医生需判断影像学检查结果是否足够作为证据来确定分期。由于影像学分期常高于临床分期，故若影像学检查有异常，应尽可能活检病理明确诊断。一般认为恶性肿瘤分期应利于指导临床诊治并判断预后，往往分期越高预后越差。但FIGO分期Ⅲ期的5年OS分别为：ⅢA 46%、ⅢB 42.6%、ⅢC1 62.1%。ⅢC1患者的生存结局反而优于ⅢA和ⅢB患者（ⅢC1期的生存结局与肿瘤局部因素有关）。ⅢC2期主动脉旁淋巴结转移者其预后亦差于ⅣA期患者。ⅢC期无分层治疗推荐，统一建议同步放化疗。当然也有学者认为部分ⅢC1患者也可直接行手术治疗。两种治疗方案的预后效果对比有待进一步临床数据验证。

4  Ⅳ期

Ⅳ期诊断需活检病理证实。影像学检查可提示膀胱和（或）直肠转移，但非确诊条件。患者如有相关转移症状，建议行膀胱镜或肠镜检查。所有可疑的Ⅳ期患者均需行活组织病理检查以确定分期，有助于治疗方案的选择和预后判断。

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