最新临床指南：**类药物引起的便秘（OIC）的治疗

1.阿片类药物引起的便秘（OIC）的一线治疗为传统泻药，如大便软化剂和渗透剂、刺激性泻药和润滑剂等（强推荐，中等质量的证据）。

2.对于泻药难治性OIC（即使使用了2种传统泻药但仍有中至重度便秘症状的OIC），外周μ-阿片受体拮抗剂（PAMORAs）是其二线治疗（强推荐），比如naldemedine（高质量证据）（注：国内未上市）或 naloxegol（中等质量证据）（注：国内未上市）。

3.对于OIC，没有证据推荐使用鲁比前列酮（肠道促分泌剂）、普鲁卡必利（选择性5-羟基色胺激动剂）。

阿片类药物的使用与便秘的关联

阿片类药物通常用于急性、慢性疼痛的治疗，在过去的20年间阿片类药物的用量大大增加，主要用于非癌性疼痛。

在2017年，被开予1张及以上阿片类药物处方单的美国人估计占人口的17％。

阿片类药物的使用能带来一系列胃肠道症状。

阿片类药物诱导的便秘是由肠溶性μ阿片受体的活化所致，肠溶性μ阿片受体受到活化后能降低肠道张力和肠道收缩力，并能增加肛门括约肌张力、增加结肠液体吸收，降低直肠感觉灵敏性。

这一系列的变化能使粪便硬度上升，使其难以被运输。

OIC较为普遍， 见于41%-94%的阿片使用者。

罗马IV工作组将OIC定义为接受阿片类药物的启动治疗、转换治疗或升级治疗后，患者新发或加重的便秘症状。

以下两种或多种症状应该与至少25％的患者排便有关：
  
痛性牵动、块状或硬结便，不完全排空或肛门直肠有阻塞感，需要用手动协助粪便通过（例如借助了盆底支持疗法），或每周自发排便次数为3次及以下。

药物及其证据强度

研究人员们回顾了20项非癌性疼痛患者使用阿片类药物的试验，这些试验的大部分为随机临床试验 （RCTs）。

评估的药物包括传统泻药、PAMORAs（naldemedine,naloxegol和methylnaltrexone）以及鲁比前列酮、普鲁卡必利。

这些药物通常都能使排便频率增加（即实现：每周自发排便3次以上，或每周的自发排便比患者先前的基线次数增加1次）、改善粪便硬度、减少排便痛苦和痛性牵动。

一、泻药

由于泻药相对便宜且安全易得，仍是OIC的一线治疗（强推荐，中等质量的证据）。

渗透性泻药，例如聚乙烯乙二醇，氢氧化镁或柠檬酸镁，以及乳果糖通过将水吸入胃肠道来发挥作用。

二、矿物油

矿物油可以润滑肠壁。刺激性泻药如比沙可啶、匹可硫酸钠和番泻叶刺激结肠运动，减少结肠的水分吸收。对于这些药物的伤害性的证据很少。

三、可溶性和不溶性纤维

对于缺乏纤维的OIC患者，可溶性和不溶性纤维可能有一定价值，尽管它们不影响结肠运动性。

四、PAMORAs

1. naldemedine

4种RCTs试验得出的结果表明，由于与安慰剂相比，naldemedine能使患者产生3次自发肠道运动（52%vs 35%，相对风险1.51，95%CI 1.32-1.72），还能显著减少患者的排便痛、大便硬度，提高生存质量，因此naldemedine可作为难治性OIC患者的一种疗法（强推荐）。

2. naloxegol

在对446位患者的研究中，naloxegol能带来更高的应答率（42% vs 29%，相对风险 1.43，95% CI 1.19-1.71），但总体证据质量仅仅为中等。

3. methylnaltrexone

研究人员们回顾了关于methylnaltrexone的5个RCTs，尽管这些RCT都证明methylnaltrexone能改善肠道运动频率，但证据质量较低。

因此，methylnaltrexone的推荐仅仅是条件性的。

四、鲁比前列酮、普鲁卡必利

鲁比前列酮和普鲁卡必利于OIC的使用证据均不足，没有相关推荐。

收益与危害

研究人员系统地审查了每种干预措施的收益和与危害。

值得注意的是，naldemedine是指南提过的药品中唯一具有1年安全性数据的处方药，因此，在泻药难治性OIC患者中，naldemedine可作为推荐。

指南发现，methylnaltrexone引起的不良事件在统计学意义上不足以支持 methylnaltrexone的停用。

目前FDA（美国食品和药物管理局）发出了对PAMORAs用于有或疑似消化道病变（如：浸润性胃肠道恶性肿瘤或腹膜转移瘤、消化性溃疡疾病、憩室病、Ogilvie综合征、克罗恩病等）患者的安全警告，基于这类患者可能有肠穿孔的潜在风险。

所有药物的常见不良反应（包括腹痛、恶心、腹泻和肠胃气胀）的发生率在10％至30％之间。

此外，在已有慢性疼痛的患者群体中，便秘的缓解可能会导致腹泻或腹痛。

总结与讨论

鉴于阿片类药物使用的广泛性，这份指南的发布极为及时且重要。

所有的患者都应重新考虑继续服用阿片类药物的必要性，评估剂量和用药时间是否合理，评估是否能通过使用其它疼痛控制手段而对阿片类药物减量或停药。

也应仔细排除造成便秘的其它原因，如不协调排便、梗阻、药物性或代谢性原因。

患者应做出生活方式的改变，包括确保摄入足够的液体，定期运动，并在产生排便感时尽快排便等。

当仍需要使用阿片类药物时，改变阿片类药物的摄入“形式”可能会有帮助。例如，比起口服制剂，芬太尼透皮贴剂更少让患者发生便秘。

本指南系统性地回顾了OIC的治疗方法，并推荐逐级治疗——即首先使用传统泻药，在得出对症状泻药无应答的结论前应联合使用两种及以上的泻药。

对于表现为泻药难治性OIC（定义为：尽管使用了2种及以上的泻药，且在2周内使用时间长于4）的患者，内科医生应将治疗方案升级至使用naldemedine或naloxegol。