梅尼埃病的治疗，这些知识点要掌握

在之前的专栏文章中，我们介绍了MD的流行病学、病因病理学、辅助检查、临床表现和诊断标准，本文继续来聊聊MD的治疗。MD的治疗分为急性期治疗和间歇期治疗，主要目的是减少或控制患者的眩晕发作，保存听力，减轻耳鸣及耳闷胀感。

急性期治疗

MD的急性发作是自限性的，通常在几小时内缓解。急性期的治疗原则是控制眩晕，对症治疗。最常用的药物为前庭抑制剂、止吐药和糖皮质激素。其中前庭抑制剂包括抗组胺类、苯二氮䓬类、抗胆碱能类以及抗多巴胺类药物，原则上使用时间不超过72小时。其中苯二氮卓类药物是首选的前庭抑制剂。建议从药物的最小有效剂量开始使用，同时避免具有抗多巴胺能作用的两种药物联合治疗。急性期的糖皮质激素的使用主要是为了尽快缓解眩晕症状和改善听力。如患者出现严重的恶心呕吐无法进食，可以给予补液支持治疗。

间歇期治疗

间歇期治疗的原则：减少、控制或预防眩晕发作，同时最大限度地保护患者现存的内耳功能，提高患者生活质量。间歇期治疗包括患者教育、生活方式和饮食习惯调整、药物治疗及外科手术等。其他治疗，如助听器、人工耳蜗植入和Meniett装置等，也将在下面讨论。

1. 生活方式与饮食改变

（1）寻找发作“扳机点”并尽量避免。

如生活工作压力、气压变化、疲劳或熬夜、特殊食物等。同时限制酒精、咖啡和烟草的使用。

（2）低盐饮食。

一些证据表明精氨酸加压素（AVP）通过水通道蛋白2通道来调节内耳液体的重吸收，这些证据包括：1）MD患者血浆AVP水平升高；2）AVP处理的豚鼠和大鼠出现内淋巴液积聚；3）AVP处理后大鼠内耳V2受体减少。限盐措施支持内淋巴压力的增加可能导致中阶膜的破裂的假设。高盐饮食会增加血浆中钠的水平，进而提高内淋巴中钠的水平，导致内淋巴压力增大。内淋巴积水ELH将导致Reissner膜的扩张和破裂，内淋巴液渗到外淋巴液。

（3）适度增加饮水量。

目前认为通过降低全身AVP水平可以减少MD症状的严重程度。合理的饮水量能够减少血清和内淋巴液中的Na+浓度。由于内淋巴渗透压的变化可能造成眩晕的发作，很多学者建议增加饮水量以降低Na+和Ca2+水平，防止脱水、并减少眩晕的发作次数。

（4）由于食物或吸入性过敏原可诱发某些遗传易感性患者的MD症状。

一些作者建议在过敏和MD的患者中避免食物过敏原甚至进行特异性免疫治疗。但目前仍缺乏询证医学证据支持。

（5）患者教育。

向患者解释梅尼埃病相关知识，使其了解疾病的自然病程规律、可能的诱发因素、治疗方法及预后。焦虑和抑郁是MD患者常见的并发症。另外，头晕残障量表（DHI）能够有效评估梅尼埃病患者的眩晕程度，其中躯体性、功能性以及情感性评分间具有相关性，说明机体功能可影响心理状态。因此只有解决好患者躯体功能状态，才能有效地提高其心理状态； 同时，作为患者的主治医师，通过心理疏导缓解其情绪障碍，避免其失去治疗信心，减少治疗过程中导致的精神障碍。已有文献研究证明：心理治疗尤其是认知行为治疗的干预，能显著改善慢性主观性头晕患者的头晕相关症状、残疾和功能损害。

2. 倍他司汀

除美国外，这种药物在世界范围内被广泛使用。倍他司汀是组胺的结构类似物，是一种突触后组胺H1受体弱激动剂和突触前H3受体拮抗剂，但是对突触后H2受体无影响。其作用机制主要取决于它对两种代谢物氨基乙基吡啶和羟乙基吡啶介导的对H3受体的作用。

倍他司汀针对内耳的主要作用的动物实验研究表明：（1）倍他司汀能够通过舒张血管纹小动脉血管，改善后半规管及壶腹微循环，（2）减少内淋巴液的产生和增加吸收来减少内淋巴压。（3）减少前庭感受器的感觉输入。另一方面，越来越多的证据表明倍他司汀在中枢神经系统的不同水平也起作用。

基础实验和临床试验表明：（1）倍他司汀可以阻断来自下丘脑后部结节乳头体核的组胺能终末神经的突触前组胺H3受体，从而增加前庭核中组胺的循环和释放。（2）倍他司汀也可能参与在前庭核中释放甘氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）的组胺能调节机制，促进单侧前庭损失后的神经活动的再平衡。这些对组胺能系统的作用可以促进前庭中枢代偿。（3）倍他司汀通过上调组胺对皮层和皮层下结构的神经元活动产生兴奋作用。这种觉醒效应有助于感觉功能和活动认知，这是前庭功能丧失后恢复所必需的。

倍他司汀治疗具有剂量和时间依赖性。在国外，标准剂量为48～96 mg/d，（注：国内为18-36 mg/d），有文献报道甚至可以用到288-480毫克/天的较高剂量，有动物研究甚至用到了720 mg/d。但即使达到720 mg/d，不良反应仍是罕见的，轻微的，自限性的。皮肤过敏反应是最常见的不良反应。偶尔会出现恶心、呕吐、上腹部疼痛和头痛，尤其是高剂量用药时。

3. 利尿剂

在美国，利尿剂是MD患者普遍使用的一种药物治疗方案。利尿药可以通过减少肾单位内不同部位钠的重吸收，从而增加尿钠和水丢失。这种细胞外容量的减少被认为既可以通过增加内淋巴液吸收，也可以减少血管纹分泌内淋巴液，从而降低内淋巴压力和体积。

噻嗪类药物，如氢氯噻嗪是MD患者中最常用的利尿剂。利尿剂的副作用很多。比如噻嗪类药物可引起低钠血症、低氯血症、低钾血症和代谢性碱中毒，而保钾利尿剂则引起高钾血症。袢利尿剂，如呋塞米，可以造成低钾血症、低血容量、低氯性碱中毒、稀释性低钠血症和高尿酸血症。另外，需要注意，袢利尿剂可引起听力损失，但通常是可逆的。氨基糖苷类药物与袢利尿剂存在协同作用，这一点需要严格谨慎注意。乙酰唑胺，是一直碳酸酐酶抑制剂，可以引起低钾血症，高氯代谢性酸中毒和泌尿系结石。

Cochrane协作网分析了利尿剂对MD患者的影响，结果显示由于缺乏有力的询证医学证据，利尿剂在MD的疗效无法评估。利尿剂可作为二线药物使用。当利尿剂不能降低眩晕发作的频率时，可与倍他司汀联合使用。

4. 类固醇激素治疗

糖皮质激素是治疗MD的常见药物。根据上文病理生理学的描述我们发现，炎症和免疫机制参与MD的发病，同时结合糖皮质激素在自身免疫性疾病、突聋中的有效应用，决定了激素在MD治疗中的地位。在MD中，皮质类固醇激素的作用机制并不局限于对耳蜗及血管纹的抗炎和免疫抑制作用。它还可以通过控制离子或水转运机制来增加迷路的循环，改善内耳功能，从而影响耳蜗流体稳态。

动物研究表明，与全身给药相比，鼓室内注药可显著提高内耳类固醇激素水平。此外，鼓室内注药也避免了很多全身给药发生的不良反应，比如：骨质疏松症、糖尿病、高血压、消化性溃疡、白内障和内分泌紊乱等。与庆大霉素治疗相比，鼓室内注射皮质类固醇激素的主要优点是没有听力损失的风险。此外，这是一种低成本和安全的技术。而鼓膜穿孔是主要危险因素。

实验研究表明，在鼓室注射后，尽管甲基泼尼松龙在内淋巴液和外淋巴液中的浓度比地塞米松高，但后者效果更好，因为地塞米松能够通过内吞作用更快地被吸收到血管纹和周围组织的细胞中起到作用。

对于类固醇激素的给药方式、类型及浓度，临床研究存在差异性。高剂量地塞米松（16毫克/毫升）似乎比低剂量（4毫克/毫升）效果好。Cochrane协作网系统进行了唯一的前瞻性随机双盲研究发现，鼓室内注射激素的患者的眩晕症状的完全控制率达到82%，远高于服用安慰剂的患者（57%）。当然还需要大量的前瞻性随机对照临床试验来进一步验证。目前，当一线治疗不能控制眩晕时，如果患者仍有功能性听力，则行鼓室内注射皮质类固醇激素治疗是一种常见的治疗方式。

5. 庆大霉素鼓室内注射治疗（IGT）

鼓室内注射氨基糖甙类药物治疗梅尼埃病最早由Schuknecht于1956年提出。其使用链霉素鼓室内注射，但在眩晕控制的同时，患者产生了重度的感音神经性耳聋，所以该方法被放弃。之后在20世纪70年代由Lange E改为采用庆大霉素注射后，才得以广为推广。

通过鼓室注射低剂量氨基糖苷类抗生素可以用于MD的症状控制，但这是一种破坏性治疗手段，相当于化学迷路切除。查阅文献，发现氨基糖苷类药物用于控制MD症状最初是全身给药的，但研究发现常出现两个临床“副作用”：听力损失和双侧前庭功能减退，会导致患者出现严重的行走不稳和视振荡，严重影响生活质量。

之后逐渐发展出庆大霉素鼓室内注射治疗的新手段。 IGT的目的是获得一种长期的、无波动的、能够进行中枢补偿的外周前庭功能减退。与全身给药相比，鼓室内治疗能够避免对侧耳或其他器官的毒性损伤，并在内耳中产生更高的药物浓度。

庆大霉素前庭毒性的机制尚不清楚。动物模型表明，耳毒性是由活性氧类过量产生从而造成毛细胞凋亡引起的，活性氧类包括氧离子、含氧自由基和过氧化物。也有越来越多的证据表明，程序性细胞凋亡是氨基糖苷类干扰线粒体蛋白合成、刺激N-甲基-D-天冬氨酸受体和激活半胱氨酸天冬氨酸酶途径造成的。

组织学研究表明，IGT后，壶腹嵴出现神经上皮萎缩、间质纤维化和水肿，而椭圆囊相对幸免。IGT对I型前庭毛细胞的损伤更多，因为I型前庭毛细胞富集更多的氨基糖苷类抗生素。同时还观察到前庭暗细胞的损失。对于耳蜗而言，基底转是最容易造成毛细胞永久丧失和支持细胞替代的区域。外毛细胞比内毛细胞受损更严重，常导致高频听力损失。

当药物进入中耳腔，主要通过圆窗膜扩散，尽管它也可以通过卵圆窗膜进入。

IGT的治疗计划可分为固定剂量注射法和滴定注射法。固定剂量注射法中剂量是预先设定的，这些计划取决于药物的输送量和剂量的频率和数量，剂量可以是每日、多日、每周、每月，或连续的。滴定法是1995年由Toth等首先提出，摒弃原来的固定注射程式。出现前庭功能减退或者听力下降等停药指征后即行停药。该方法的出现，在眩晕控制率没有显著下降的同时，听力的下降率显著改善。

滴定法的间隔时间可以1-3周。戴春富等建议庆大霉素注射后要观察3-4周才决定再次注射，他们认为一般3-4周后庆大霉素的作用才达到最大。一般常用的配置方法：庆大霉素(40 mg／mI)以生理盐水稀释，达到30 mg／ml。[3份庆大霉素+1份生理盐水]注射方法：患者取仰卧侧头位，患耳向上，耳内镜下清理并消毒外耳道，完全暴露鼓膜，于其前下或后下象跟缓慢注入庆大霉素约0.3ml，耳内镜下可见液平线达穿刺平面。将患者头位摆至45°，安静保持患耳向上体位最少30 min，避免吞咽动作及说话。注射后观察3-4周，决定是否注射下一次。治疗期间监测眩晕控制疗效及听力变化。

如果出现以下情况停止注射：①眩晕得到控制，生活质量提高；②平均听阈提高15 dB以上；③出现自发性眼震：⑤眩晕症状加重。患者于注射3～4周后或(和)第二次注射前应该复查昕力。

最近的研究表明，“按需”低剂量滴定给药方案产生的听力损失和治疗后不稳定性的风险较低，且能够良好的长期控制眩晕。其中Chia等经meta分析研究发现：在目前全部的注射方式中，滴定法有着最高的眩晕完全控制率(81．7％)和有效控制率(96．3％)，同其他方法相比有着显著的统计学差异，但听力下降率约为10-30%，需要注意。

针对鼓室内注射庆大霉素对同侧前庭功能破坏的程度量化，目前临床上可以使用vHIT技术进行评估。Marques团队针对鼓室内庆大霉素治疗单侧明确的Ménière病后半规管功能的评估结果进行了系统综述，发现在鼓室注射庆大霉素后，患侧的外，后，上半规管的增益均出现下降0.36, 0.35和0.28，处理耳和非处理耳之间增益不对称比在三个半规管也明显增加23.78, 32.01和 17.49。在水平半规管和上半规管，单侧注射组在第一次注射后的增益值明显更小，相比多次注射组的第一次注射后。并得出结论，对于顽固的难治性MD患者鼓室内注射庆大霉素后的半规管功能评估而言，vHIT是非常有效的办法。注射后三个半规管的VOR增益都有改变。水平和上半规管VOR增益的显著降低也可以作为眩晕控制效果的预见性指标。

虽然已有证据证明，鼓室注射激素与注射庆大霉素可以得到相似的临床症状控制率，[Patel等报道间隔２周２次注射甲泼尼龙（62.5mg/ml）治疗难治性梅尼埃病，其有效性与鼓室内注射庆大霉素（40mg/ml）相同]但是大部分学者仍然认为，在最终听力水平没有显著差异的情况下，IGT比注射皮质类固醇激素能够更好的控制眩晕发作的频率和发作强度。当IGT不能控制眩晕时，还可以行鼓膜切开术，直接将庆大霉素给药至圆窗和卵圆窗上。

6. 其他药物

尼莫地平、氟桂利嗪，银杏叶制剂等都可以用于治疗MD。尼莫地平作为一种特异性的钙离子通道阻滞剂，能够有效降低钙离子浓度，使蜗管渗透压降低，从而减轻MD症状。而氟桂利嗪可以抑制血管纹、Corti器、壶腹嵴内钾离子的流动，从而可以改善耳蜗和前庭症状。血管扩张剂，如银杏叶制剂，可以改善迷路的微循环，减轻内耳缺血状态。还可通过降低内淋巴压或甚至抑制前庭神经核活动而起治疗作用。

7. 前庭康复训练

部分MD患者会存在半规管、耳石器低频、高频功能下降，在药物治疗的同时，应给予前庭康复训练，适应症为稳定，无波动性前庭功能损伤的MD患者，可以缓解眩晕，改善平衡功能，提高生活质量。目前常用的训练方式包括：VOR训练、VOR抑制训练、VSR训练，中枢眼动功能训练等，目前市面上已经出现基于虚拟现实技术的平衡康复训练仪。