绝经激素治疗与认知

认知是人类认识和理解事物的高级心理过程，包括感觉、知觉、思维、记忆、想象和语言等多方面。随着年龄的增长，中枢神经细胞萎缩凋亡，细胞内脂褐素蓄积、神经递质减少，导致生理性的认知功能减退，表现为记忆力下降、反应迟钝，即认知生理性衰老。而引起临床广泛关注的是一系列病理性的认知功能障碍，主要包括轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）等。绝经后女性发生认知功能障碍的风险增加，已引起广泛关注。

1  认知功能障碍的性别差异及影响因素

认知功能存在性别差异，女性在语言、精细运动等方面优于男性，而男性在逻辑思维、空间记忆方面强于女性。AD是老年痴呆的最常见类型。研究发现，认知生理性衰老、MCI与AD之间的认知变化是一个渐进过程，且三者间有部分重叠。当前，主观认知下降（subjectivecognitive decline，SCD）被认为是更早于MCI的AD临床前期，正成为AD研究的热门领域。

流行病学调查显示，老年女性AD的发病率为同龄男性的2~3倍。2018年7月在芝加哥召开的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上一项研究报告强调了与痴呆和AD相关的整个生命过程中的性别差异，会议公布了首次针对女性生育史与痴呆风险进行的临床研究结果，并指出：痴呆风险与月经初潮年龄、分娩次数、流产次数、生育时期（第1次月经和绝经之间的年数）、妊娠累计月数存在密切关联，研究者更提出了需要建立基于性别的认知评估，以改进女性AD的早期诊断。由此，AD的性别差异再次引起了人们的关注。

AD的发病率与年龄呈正相关，在80岁之前，男女的年度发病风险是相似的，80岁之后女性的年度发病风险显著高于男性（校正后的HR 2.11；95%CI 1.22~3.86）。其发病率的差异曾归因于女性平均寿命更长，很多男性65岁前因心脑血管疾病死亡，而年龄的增长是AD的最大风险因素，但校正年龄因素后女性患AD的风险仍高，提示需要关注年龄外的其他性别差异因素：生理或遗传变异、生活经历（如教育、职业）、心脏病等其他躯体疾病。除上述因素之外，男女之间最大的差异无外乎性激素水平的差异。2019年一项大规模临床研究显示：与平均月经初潮13.0岁的女性相比，≥16岁初潮的女性痴呆风险升高了23%（校正后的HR 1.23；95%CI 1.01~1.50）；平均自然绝经年龄＜47.4岁的女性痴呆风险升高了19%（HR1.19；95%CI 1.07~1.31）；平均生育期限＜34.4年的女性痴呆风险升高了20%（HR 1.20；95%CI1.08~1.32）；子宫切除后女性的痴呆风险升高了8%（HR1.08；95%CI 1.01~1.16）。推测内源性的雌激素水平降低是痴呆风险升高的重要原因。观察性研究间接表明，早绝经可能增加女性患痴呆和认知障碍的风险。绝经激素治疗指南指出，早发性卵巢功能不全的女性易发生认知功能受损；在绝经过渡期许多女性经历了短暂的认知功能障碍；在近绝经及绝经早期开始应用雌激素可降低女性认知功能下降或痴呆的风险。雌激素水平显著下降可能是导致绝经后老年女性认知功能下降的重要原因。

2  雌激素对神经系统的作用机制

众多基础研究发现，雌激素具有神经保护作用。雌激素通过多种途径发挥神经保护作用：（1）基因组信号机制——通过与经典的核受体（ERα、ERβ）结合，调节基因转录，增强抗凋亡基因bcl-2及其家族成员的表达，抑制促凋亡基因bad、bim等的表达；雌激素还能增强大脑中生长因子及生长因子受体的表达，影响突触可塑性及学习记忆能力。（2）非基因组信号机制——雌激素与核外受体（主要为GPR30）结合，通过激活神经元快速磷酸化的ERK和胞内磷脂酰肌醇激酶PI3K-Akt通路，调节下游靶分子。Akt通过抑制促凋亡JUK-c-jun以及GSK-3β促进细胞存活。研究显示雌激素可以增强全脑缺血后海马区CA1区ERK的激活。（3）抗氧化作用和调节线粒体功能——雌激素可直接作用于线粒体基因组，调节核转录和细胞膜、细胞质信号通路。清除自由基，减少NADPH氧化应激。调节线粒体能量代谢，维持神经元有足够的ATP。

3  绝经激素治疗对认知功能的影响临床研究结论不一

较多临床研究发现，进行绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）的女性患AD的风险降低，且与药物剂量和治疗时间有关。Kawas等对472名绝经前后的女性进行16年跟踪调查的前瞻性多因素研究表明：与未使用激素者相比，应用雌激素治疗（estrogen replacement treatment，ERT）者患AD的风险降低（OR=0.46；95%CI 0.209~0.997）。Tang等调查了1124名女性，平均年龄74.2岁，应用MHT前认知功能正常，随访1~5年，ERT者患AD的发生率为5.8%（9/156），显著低于未使用激素者AD的发生率16.3%（158/968），而且服用雌激素后发病年龄明显后延。Burkman等认为，ERT可使AD的风险下降20%~60%。2002年Zandi等的研究调查了1889名老年女性（平均年龄74.5岁）和1357名老年男性（平均年龄73.2岁），随访3年后发现：AD的发生率与年龄正相关，在80岁之后AD风险升高，女性显著高于男性；这种性别差异在女性应用MHT超过10年后完全消失；使用MHT的女性患AD的风险随着应用MHT的时间长短不同而有差异。2005年Yaffe等对5386名骨质疏松症的绝经后女性应用雌激素受体调节剂雷洛昔芬，随访3年后发现：每天服用120mg雷洛昔芬的女性其MCI的风险降低了33%，AD和任何一种认知功能损害的风险下降更低；在口服60mg雷洛昔芬的试验组，认知功能的变化无差异。2005年Bagger等对343名在绝经早期曾经接受过2~3年MHT的女性分别在完成治疗后的5、11、15年进行了随访，结果发现，应用过2~3年MHT的女性认知功能损伤的风险下降了64%，校正了年龄、饮酒、吸烟、教育等因素后，研究结果未受影响，这提示在绝经早期的短期MHT可能对认知功能已有长期的保护作用。2007年Yue等研究发现，绝经后女性长期低剂量MHT可能对于降低ApoE4携带者的AD进展风险有益。

MHT对于认知功能的影响也有不同的声音。2019年3月《BMJ》杂志发表的一项来自芬兰的大规模病例对照研究发现：绝经后女性长期全身性应用激素（单用雌激素或雌孕激素联合使用），AD的风险增加9%~17%；这种风险与孕激素种类以及MHT的起始时间无关；阴道局部应用雌激素者没有发现AD风险的增加。该研究是迄今为止关于MHT与AD关联的最大规模研究之一，纳入了近17万名绝经后女性，依托了芬兰国家人口和药物登记数据库，引起了学界的瞩目。另外两个著名的研究是女性健康倡议记忆研究（WHIMS）和妇女健康倡议认知老化研究（WHISCA）。WHIMS是妇女健康倡议（WHI）研究中的一个分支项目，纳入了4532名年龄≥65岁的无痴呆的绝经后女性，进行全面临床评估和改良简易智力状态检查量表评估，随访5年，2003年发表的结果显示：在≥65岁的绝经后女性中，与安慰剂组相比，雌、孕激素治疗组的认知功能并未得到改善；雌、孕激素治疗组虽未出现认知功能障碍，但发生认知功能下降的风险有轻度增加。2004年发表的结果显示：单用雌激素对≥65岁的绝经后女性的认知功能有不利影响，尤其是那些在开始治疗时已经有认知功能轻度障碍的患者更加明显。2006年Hendrix等重新分析了WHI的数据，认为结合雌激素（conjugated estrogens，CEE）会增加所有健康女性缺血性卒中的风险。WHISCA研究基于WHI研究，纳入了886名年龄≥65岁的无痴呆的子宫切除的绝经后女性，观察单用CEE对于认知功能特殊域的影响，结果发现：CEE没有改进已切除子宫的绝经后女性的认知功能；已经应用3年的治疗后人群中，CEE与空间旋转能力低有关；总体说来，在老年绝经后女性中，CEE没有表现出持久的对于认知功能特殊域的影响。

4  MHT不利于女性认知功能保护和改善的结论获得的可能原因

各类临床研究中MHT对认知功能影响结论不一致的原因可能与用药时机、药物选择、疗程、人群基础背景不同有关。有学者分析了两项独立研究：Kronos早期雌激素预防研究-认知和情感研究（KEEPS-Cog）以及雌二醇-认知终点的早、晚期干预试验（ELITE-Cog）。结果显示：在50~54岁开始MHT的女性中没有检测到对认知的负面影响；相比之下，在65~79岁开始MHT的女性表现出整体认知、工作记忆和执行能力的下降。这再次证实MHT的“治疗窗口”很重要。2019年3月引起轰动的芬兰病例对照研究存在一定的局限性，研究通过芬兰国家药物报销系统数据库提取研究人群的用药和诊断信息，研究人群的实际特点并不完全明确。该研究缺乏研究对象其他已知的AD危险因素的信息；对照组未进行脑磁共振成像或神经学检查，可能存在尚未诊断的AD患者；不能明确判断研究对象应用MHT的动机是缘于AD早期的认知功能下降，还是MHT后引起了AD风险的增加。早年进行的临床研究如WHIMS和WHISCA采用的MHT多为非天然的制剂如CEE、安宫黄体酮，近年来无论指南还是临床实践均建议MHT过程中应尽量应用天然的雌孕激素，以避免疾病风险及副反应增加。关于天然的雌孕激素补充方案对认知功能的影响仍需更大样本、更长时间进一步观察。

5  今后的研究方向

近年来，对于AD的病因研究有了一些新的重大发现。2018年至今《Nature》杂志相继发表了一些重磅研究：脑膜淋巴管是治疗AD的靶点；动物实验发现，大脑中的衰老细胞与神经变性之间存在因果关系，如果清除这些衰老细胞，就可以缓解认知衰退；清除衰老细胞，还可减少tau蛋白的磷酸化，并减少神经原纤维缠结沉积；炎症推动AD和其他神经退行性脑疾病的进展，NLPR3炎性小体激活引发tau病理形成。2019年1月，有研究指出，引起牙周炎的细菌——牙龈卟啉菌会导致AD。另有研究发现，利用广谱抗生素进行5~6个月的治疗能够使小鼠的淀粉样蛋白斑块减少2倍，同时激活脑内的小胶质细胞，与此同时，抗生素治疗后肠道菌群发生显著变化，这表明抗生素可能通过影响肠道菌群而延缓AD进展，但其中的机制尚不清楚。越来越多的证据显示，炎症和免疫在AD的发病中发挥了重要作用。临床研究发现，MHT可以改善绝经后的免疫状态。MHT对认知功能的影响是否与炎症和免疫途径有关、MHT在细胞衰老的进程中的作用以及在SCD阶段的影响值得进一步探索。

综上所述，老年女性认知功能下降机制复杂，AD的发生和进展是多因素混杂作用的结果，MHT对认知的影响尚不确定。从整体健康效益而言，绝经女性窗口期应用MHT的受益远远大于风险，没有理由仅因未确定的风险就否定MHT的治疗效益。

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