指南解读||《伏立康唑个体化用药指南》解读

伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的第二代三唑类抗真菌药物，是侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一线治疗药物。伏立康唑于2002年被美国食品药品监督管理局批准上市，于2005年进人中国。
伏立康唑在成人体内药代动力学特征为非线性，随着给药剂量增加，血药浓度显著升高。由于伏立康唑主要经细胞色素P450代谢，并次要经CYP3A4和CYP2C9代谢,其本身也是CYP3A4强抑制剂，故伏立康唑有较多临床意义显著的药物相互作用。
除此之外，基因多态性对于伏立康唑有效性和安全性的影响存在争议。亚洲人种CYP2C19慢代谢型比例远高于白种人和非洲裔人种，使得CYP2C19基因多态性在中国更值得关注。总体而言，伏立康唑存在较大的个体内和个体间变异，伏立康唑个体化用药必要性已为业界共识。
《伏立康唑个体化用药指南》是一部由北京大学第三医院药剂科发起，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制定，由兰州大学推荐分级的评估、制定与评价，中国中心提供方法学支持的临床实践指南，内容包括伏立康唑血药浓度监测、特殊患者用药、用药安全、超适应证用药、药物相互作用和药物遗传学。


通过以下10个问题，我们将对该指南的推荐意见进行解读，以指导临床医师和药师在临床中正确开展伏立康唑个体化用药。

1.伏立康唑血药浓度监测的适应人群有哪些？
推荐对肝功能不全患者、联合使用影响伏立康唑药代动力学药物的患者、CYP2C19基因突变患者、发生伏立康唑药物不良事件或疗效欠佳的患者、重症真菌感染危及生命的患者进行伏立康唑血药浓度监测。

2.应监测伏立康唑血药峰浓度还是谷浓度？
伏立康唑进行血药浓度监测时，推荐监测稳态血药谷浓度。其临床可操作性更强，且谷浓度采血时间应为给药前半小时内。

3.伏立康唑血药浓度监测首次取血时间为何时？
在给予负荷剂量时，建议伏立康唑血药浓度监测首次取血时间应不早于第５次给药前（第３天）。基于药代动力学理论，在首日给予负荷剂量的情况下，血药浓度在给药后第２天即可达稳定，考虑到证据情况及患者个体差异，给药后第３天首次取血测定的血药浓度应较为接近稳态浓度。

如使用群体药代动力学模型指导伏立康唑使用，可以使用更早的首次监测时机，测定血药浓度后采用贝叶斯反馈法推算患者的稳态血药谷浓度，实现更及时地调整给药剂量。

4.伏立康唑目标血药谷浓度为多少？
推荐伏立康唑目标血药谷浓度的下限为0.5mg/L，上限为5mg/L。与伏立康唑血药谷浓度<0.5mg/L相比，>0.5mg/L的患者拥有更高的感染治疗有效率。

5.何时应重复监测伏立康唑血药浓度？
调整伏立康唑剂量、患者发生伏立康唑药物不良事件或疗效欠佳、加用或停用影响伏立康唑药代动力学药物时，推荐应重复监测伏立康唑血药浓度。

6.如何调整伏立康唑给药剂量？
建议使用基于中国人群的群体药代动力学模型调整伏立康唑给药剂量，如伏立康唑稳态血药谷浓度低于目标浓度下限或疗效不佳，则建议伏立康唑维持剂量加量50%，然后根据血药浓度进行调整。

如伏立康唑稳态血药谷浓度高于目标浓度上限且低于10mg/L，未发生2级或2级以上不良事件时，则建议伏立康唑维持剂量减量20%，后根据血药浓度进行调整。如伏立康唑稳态血药谷浓度高于10mg/L或发生2级不良事件，则建议伏立康唑停止给药1次，之后维持剂量减量50%，然后根据血药浓度进行调整。

7.严重肝功能不全患者如何使用伏立康唑？
对于严重肝功能不全患者，不建议首选伏立康唑，必要时可权衡利弊并在严密监测血药浓度和肝功能情况下使用。

8.严重肝功能不全患者伏立康唑应静脉还是口服给药？
目前尚无研究关注严重肝功能不全患者伏立康唑合适的给药剂型。对于其他患者而言，伏立康唑静脉和口服给药有效性和安全性无显著差异，尽管证据质量极低。由于理论上伏立康唑给药途径与肝功能并无直接联系，故未针对该问题形成推荐意见。

9.伏立康唑如使用过量应如何处理？
伏立康唑如使用过量，推荐对伏立康唑进行暂时停药处理和治疗药物监测，并对相关不良事件对症处理。

伏立康唑可经血液透析清除，然而清除量极其有限。伏立康唑主要经肝脏代谢清除，故水化无法加快伏立康唑的清除。伏立康唑亦无特效解救药物。故暂时停药、进行治疗药物监测和对不良事件对症处理是唯一能处理伏立康唑过量的方法。

10.除呼吸系统、中枢神经系统和血流感染外，伏立康唑还可用于哪些部位的感染？
在病原菌敏感的前提下，建议伏立康唑可用于以下感染：真菌性角膜炎、真菌性眼内炎、真菌性骨／关节感染、真菌性腹膜炎、真菌性心内膜炎。

罕见部位真菌感染尚无明确推荐的治疗方案。伏立康唑组织分布广，理论上能治疗大多数发病部位敏感菌的感染。然而，目前治疗罕见部位真菌感染的研究仅有病例系列和病例报告，且多联合了其他抗真菌药。对于本部指南建议的５种适应证，需密切监测伏立康唑治疗的有效性，效果不佳时需考虑替代治疗或联合其他抗真菌药治疗。

截至目前，这是全球首部基于伏立康唑个体化用药的临床指南。与现有国内外伏立康唑治疗药物监测指南相比，本部指南拥有许多区别和优势，相信其对临床医师和药师在临床中开展伏立康唑个体化用药有重要意义。



参考文献：

[1]2018 CPS实践指南：伏立康唑个体化用药
[2]陈恳,张相林,克晓燕,杜冠华,杨克虎,翟所迪.《伏立康唑个体化用药指南》解读[J].临床药物治疗杂志,2019,17(03):47-52+78.