伏立康唑相关体液免疫低下 1 例并文献复习

作者
施念玮， 吴亦影， 孙文兰， 倪秀石

（上海交通大学附属第一人民医院 老年病科， 上海 200080）

来源
中国新药与临床杂志2019年9月，第38卷 第9期 573-576

关键词
伏立康唑；药物不良反应；免疫， 体液

中图分类号
R595.3

文献标识码

Ａ

文章编号
1007-7669（2019）09-0573-04

ＤＯＩ
10.14109/j.cnki.xyylc.2019.09.013



肺真菌感染常发生于器官移植受者、恶性肿瘤患者、恶性血液病患者等免疫功能低下者， 其主要由隐球菌、念珠菌、曲霉菌等真菌侵入肺部导致。但随着城市化发展与人群流动的日益频繁，免疫健全者肺部自然感染隐球菌的可能性也大幅度提高[1]。伏立康唑 （voriconazole）是第2代三唑类广谱抗真菌药物，作用机制是通过抑制真菌中由 CYP450 介导的 14α-甾醇去甲基化，使真菌细胞膜重要成分麦角甾醇的生物合成受阻，而产生抗真菌作用， 用于治疗严重侵袭性真菌感染[2，3]。随着该药临床应用的不断增加，其药物不良反应也时有报道。本文报道1例与伏立康唑治疗相关的罕见、可逆的继发性体液免疫低下，并回顾近10年国内外文献，以期引起临床医师和药师对该药物相关不良反应的重视，保障患者的用药安全。
患者，男性，57岁，因 “咳嗽咳痰伴发热 1周， 门诊抗炎治疗效果不佳” 于 2017 年6月30日入院。既往体健，有轻度脂肪肝史。入院后完善相关检查：呼吸道病毒 相关抗体阴性，痰培养阴性，真菌涂片及培养阴性，痰结核涂片阴性，肺结核抗体弱阳性， 结核杆菌T细胞免疫反应阴性，人类免疫缺陷病毒抗体阴性，梅毒阴性，乙肝抗原抗体阴性，甲、丙、戊肝抗体阴性，血隐球菌乳胶凝集试验阳性（1∶40）。生化检查提示肝功能轻度异常， 丙氨酸转氨酶 （ALT） 67 U·L-1、 天冬氨酸转氨酶（AST） 37 U·L-1、 谷氨酰转肽酶 （γ-GT） 132 U·L-1， 肝纤维化指标阴性，球蛋白24 g·L-1，免疫球蛋白G （IgG） 9.27 g·L-1，免疫球蛋白A（IgA） 1.68 g·L-1，免疫球蛋白M（IgM ） 0.59 g·L-1。 自身免疫抗体检测阴性，外周血CD细胞分类检验在正常范围（检测项目未包括CD3- /CD19+细胞）。胸部CT显示：左下肺占位性阴影，考虑炎症可能， 右肺下叶少许陈旧性病灶。呼吸科专家读片会诊后诊断为 “肺隐球菌病”，给予氟康唑0.4 g 口服 qd。2017年7月21日再次出现发热，复查肺部CT 左下肺占位性阴影未见明显吸收， 肝功能出现明显异常ALT 290 U·L-1、AST 133 U·L-1、 γ-GT 483 U·L-1。2017年7月27日起改用伏立康唑 （美国辉瑞制药生产，规格为每片 200 mg ，批号：00004733）0.6 g qd 口服，3周后，IgA下降至0.51 g·L-1， IgM 下降至 0.19 g·L-1。给予积极保肝治疗， 注射用胸腺法新、丙种球蛋白及中药调节免疫治疗，肝功能好转。继续伏立康唑抗真菌治疗， 并每月复查肺 部CT，左下肺炎症逐步吸收，于2017年11月20日 出 院 。出院后继续伏立康唑治疗。疗程持续8个月（0.6 g qd 6 个月，0.4 g qd 1个月，0.2 g qd 1个月）。治疗过程中血免疫球蛋白进行性降低，2018 年3月1日 IgA <0.06 g·L-1， IgM0.04 g·L-1， 加测外周血 CD 细胞分类，发现 CD3-/CD19+细胞为 1.58%，明显低于正常值。在多次随访胸部 CT 示左下肺叶炎症逐步吸收好转、复查隐球菌凝集试验 1∶1阳性后，于2018年3月31日停用伏立康唑。停药后6个月内随访提示免疫球蛋白逐步升高、 外周血 CD3-/CD19+细胞逐步恢复正常。伏立康唑治疗及后续随访期间嘱多休息、 减少外出、加强周围环境消毒，减少感染机会；并予注射用胸腺法 新1.6 mg 每周2次皮下注射，间断人丙种球蛋白输注以改善患者免疫机能。患者治疗期间及停药后血CD细胞分类变化情况见表1。经外院基因检测排除患有先天性免疫缺陷病，伏立康唑代谢相关 CYP2C19基因检测为中间代谢型。

讨论 体液免疫是指由 B细胞介导的免疫应答。B细胞在抗原刺激下分化增殖为浆细胞， 合成分泌抗体，形成特异性体液免疫应答，具有中和毒素、激活补体、调理吞噬等作用。CD19分子广泛存在于除浆细胞外各分化阶段的B淋巴细胞上，是B淋巴细胞的标志性抗原；而B细胞在骨髓内分化成熟， 在外周淋巴器官活化分化成为具有合成和分泌各类免疫球蛋白的浆细胞[4]。外周血 CD19+B 淋巴细胞比例≤4%可判断为 CD19+B 淋巴细胞减少，反映机体免疫状态降低。引起 CD19+B 淋巴细胞降低的原因最常见的为原发性免疫缺陷病及某些病毒感染[5]，药物引起的体液免疫低下常被忽视。
本例患者各种呼吸道病毒抗体为阴性，可基本排除病毒感染引起的 CD19+B淋巴细胞减少；同时经基因检测也排除了先天性原发性免疫缺陷病。因此， 引起 CD19+B淋巴细胞减少的药物因素必须考虑在内。本例体液免疫下降出现在伏立康唑治疗3周时， 这一现象持续存在于用药过程中 ，并且在停药后6个月内逐步恢复正常。梳理该患者在伏立康唑治疗期间的合并用药，所用药物为保肝药物（多烯磷脂酰胆碱胶囊 ） 及免疫增强剂（胸腺法新、 丙种球蛋白），均未检索到单独应用或与伏立康唑合并使用导致体液免疫下降的不良反应的报道。根据国家药品监督管理局关于发布个例药品不良反应收集和报告指导原则的通告[6]中有关药品不良反应因果关系判定原则：用药与不良反应的发生存在合理的时间关系；停药后反应消失或迅速减轻及好转 （即去激发阳性）； 排除原患疾病等其他混杂因素影响。虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致不良反应发生的可能性。因此判定本例伏立康唑与患者体液免疫低下之间存在很可能的因果关系。
关于伏立康唑引起体液免疫低下的不良反应，笔者并未检索到相关文献。 LIU 等[7]报告了1例肝衰竭患者使用伏立康唑后 1 d血药浓度达到 8.1 μg·mL-1，远高于推荐治疗有效血药浓度（1 ~ 4 μg·mL-1），患者血液中 B淋巴细胞计数一度降为 0，停药后逐渐恢复，但作者未报道其免疫球蛋白的情况，也未就B淋巴细胞减少现象展开讨论。
三唑类抗真菌药物最常见的药物不良反应为视觉异常、胃肠道反应、肝功能异常，伏立康唑更可引起一些独特的不良反应， 包括暂时性视觉变化、光敏性皮疹、 脱发以及骨膜炎等。 在一项随机双盲多中心的安全性和耐受性研究中，伏立康唑的不良反应发生率为短暂视觉障碍 23% 发 热 12%、腹泻9%、呕吐7%[8]。在英国一项治疗慢性肺曲霉菌病的回顾性研究[9] 中，伏立康唑长期（6 ~ 12个月）使用的药物不良反应发生率 为86%，14%的患者出现 1个以上的不良反应，这些不良反应影响的机体器官系统包括神经系统、胃肠道、肝脏、眼部、心脏、皮肤及体重减轻。伏立康唑药品说明书中提及的少见不良反应涉及全身各个系统， 其中关于血液和淋巴系统的包括粒细胞缺乏、贫血、凝血异常、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制等，但未提及引起 CD19+B 淋巴细胞减少并导致体液免疫低下的情况。
伏立康唑化学名称：（2R，3S） -2- （2， 4-二氟苯基 ）-3 -（5 -氟 -4 - 嘧啶 ） -1 - （ 1H -1，2， 4 - 三 唑 -1 - 基 ）-2 - 丁醇 ，分子式 ：C16H14F3N5O，分子量：349.31，为含氟制剂。除了药物说明书中提到的骨髓抑制作用外，还应考虑含氟化合物对B淋巴细胞的影响。多篇关于伏立康唑引起骨膜炎、骨关节疼痛的文献报道， 伏立康唑常规治疗剂量下每日摄入的氟是普通日常摄入的15倍[10-12]。 WEI 等[13]通过体内、 体外研究发现过量氟化物能够诱导免疫毒性，其分子机制可能为氟化物激活蛋白 激酶受体样内质网激酶（PERK）和肌醇酶 1（IRE1）信号通路，抑制了B淋巴细胞分裂，促进其凋亡。
本病例在诊断隐球菌肺炎后开始选用氟康唑抗真菌治疗，但疗效不明显， 并且出现了明显的肝功能损害。换用伏立康唑治疗，临床症状体征及肺部CT检查显示抗真菌治疗有效。但是在伏立康唑治疗3周后发现患者血免疫球蛋白呈明显的进行性下降， CD19+细胞比例和绝对计数均有明显下降。本例患者检测伏立康唑代谢相关CYP2C19基因为中间代谢型，可以使用常规剂量治疗，但是患者开始接受伏立康唑治疗时肝功能已经处于明显损伤状态，而严重肝功能异常会导致伏立康唑血药浓度明显升高[14]，血中氟浓度也会随之升高进而抑制外周淋巴器官中B淋巴细胞分裂成熟，促进B淋巴细胞凋亡，从而导致外周血 CD19+B淋巴细胞比例和绝对计数降低。这一现象在停药后随着时间推移药物被代谢、体内浓度降低而逐步改善。遗憾的是患者在整个治疗过程中未检测伏立康唑血药浓度。
伏立康唑主要通过CYP450的同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4进行代谢，同时也是这3种酶的抑制剂。CYP2C19的基因型及合并使用影响 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4活性的药物都可能改变伏立康唑的血药浓度，从而引起因药物相互作用产生的不良反应[2，3]。梳理该患者在伏立康唑治疗期间的合并用药，所用药物均未检索到与伏立康唑合并使用产生不良反应的报道。
综上所述， 伏立康唑很可能引起体液免疫低下，尤其在肝功能明显受损时使用。 为增加伏立康唑的用药安全性，笔者提出以下建议：（1）在有条件的情况下监测伏立康唑代谢相关 CYP2C19 基因，结合肝功能情况给予适当调整剂量。（2）在治疗过程中应注意伏立康唑与其他可能影响CYPP450 同工酶活性药物的相互作用。（3）密切监测伏立康唑血药浓度，必要时监测血氟化物含量，避免过量氟化物抑制外周淋巴细胞成熟分裂。（4）与伏立康唑相关的 CD19+B 淋巴细胞减少、体液免疫降低是可逆的，停药后可逐步恢复。（5）一旦发生继发性体液免疫低下，患者要休息、减少外出、加强周围环境消毒，减少感染机会，适当给予提高免疫辅助治疗。


[作者简介] 施念玮， 女， 副主任医师， 硕士， 主要从事老年医学的临床与研究工作
[责任作者] 倪秀石