伏立康唑所致肝功能损害的主动监测研究

摘要

目的: 分析伏立康唑在肝功能不全患者中治疗药物监测结果，评估其与给药方案和安全性的关系，为临床个体化用药提供参考。方法: 通过 检索建库至2019年12月 PubMed、Cochrane Library、万方、维普、中国期刊全文数据库，伏立康唑在肝功能不全患者中血药浓度及安全性信息， 分析肝功能不全患者伏立康唑给药方案及血药浓度安全范围。

结果: 根据纳入标准共筛选出文献 10 篇，5 篇为多样本回顾性研究，1 篇为前瞻性研 究，其余 4 篇为案例报道。Child-Pugh C 级肝功能不全患者，采用维持剂量 100 mg 每 12 h 一次 ( q12h) 安全性较高。伏立康唑不良反应的发生 时间一般在 7 d 之内，目标谷浓度小于 5 mg /L 或 5．3 mg /L 时，不良反应发生率仍较高。主要不良 反应包括神经毒性、幻觉、视觉障碍、胃肠道反应、 皮疹等。

结论: 肝功能不全患者伏立康唑给药剂量应减量，并及时监测血药浓度，建议在保证疗效基础上，可进一步降低谷浓度以减少不良反应的发生。 关键词伏立康唑; 血药浓度; 肝功能不全中图分类号: Ｒ969．3 文献标志码: A文章编号: 1009-2501( 2020) 07-0757-07 doi: 10．12092 /j．issn．1009-2501．2020．07．007

       伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的第二代三唑类抗真菌药物，是侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一线治疗药物。该药在成人体内呈非线性药代动力学，个体间差异较大，在体内的代谢、清除、血药 浓度受CYP2C19基因多态性、药物相互作用等因素 影响［1］，同时伏立康唑常见的不良事件包括肝功能异常、神经/精神障碍、视觉障碍和皮肤及皮下组织异常等，血药浓度较低会影响其疗效，而血药浓度较高会增加不良反应。基于以上特性，伏立康唑的个体化用药已受业界认可。目前对肝功能不全患者应用伏立康唑的用药研究较少，同时根据血药浓度监测结果调整伏立康唑给药方案的研究更少。

       目前各国指南对伏立康唑治疗药物监测 ( therapeutic drug monitoring，TDM) 有效浓度范围 和 TDM 指征不尽相同。如日本指南中指出谷浓 度≥1 ～ 2 mg /L 可达到临床疗效，谷浓度＞ 4 ～ 5 mg /L 的患者，应注意肝功指标的升高［2］。我国推荐伏立康唑目标血药谷浓度的下限为0．5 mg / L，上限为 5 mg /L［3］。伏立康唑 TDM 指征与自身疾病状态、基因多态性、合并用药等多方面因素有 关。对于肝功能不全患者，伏立康唑主要经肝脏 代谢，肝功能不全患者肝药酶活性降低，伏立康唑 清除延迟。合并感染的患者血流动力学常常不稳定，造成肝血流量发生变异，也进而影响伏立康唑清除。伏立康唑说明书指出，目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化( Child-Pugh C) 患者的研究， 严重肝功能损害者应用本药必须权衡利弊。针对此，通过查阅文献，本文拟对肝功能不全患者伏立 康唑给药方案及血药浓度和安全性进行系统评 价，整理有效数据，以期为临床个体化用药、减少不良反应的发生提供参考。

1 资料与方法

       计算机检索 PubMed、Cochrane Library、万方、 维普、中国期刊全文数据库，检索中文关键词: 伏立康唑、肝功能不全、肝损害，英文关键词: voriconazol，liver disfunction。检索起止时间为建库开 始至 2019 年 12 月。文献纳入标准: ( 1) 观察性 研究; ( 2) 伏立康唑用于治疗或预防; ( 3) 研究对 象为肝功能不全患者; ( 4) 进行了 TDM，报道了纳 入患者的稳态谷浓度; ( 5) 描述了治疗成功率或 失败率，伏立康唑相关不良事件的死亡率或发生 率，或提供了足够的数据来评估这些患者; ( 6) 可 获得文献全文。文献排除标准: ( 1) 数据来自模拟患者或药代动力学模型，而非真实患者; ( 2) 不是 谷浓度; 或在稳态下未测量浓度; ( 3) 非肝功能不全患者; ( 4) 单纯的血药浓度监测而未记录患者 安全性或有效性信息。

2 结果

2．1    纳入文献的基本特征   

       根据检索关键词共搜集到文献 433 篇，严格按照文献纳入和排除标准最终纳入10篇文献，其中英文5篇，中文 5篇。 按研究类型分类5篇为回顾性多样本研究，1 篇为前瞻性多样本研究，其余4篇为案例报道。6篇多样本研究共包括368 例肝功能不全患者，纳 入研究的基本信息见Tab．1。对于肝功能不全的 限定，入组的6篇多样本研究中有5篇采用了 Child-Pugh 分级评估，纳入人群为 Child-Pugh B 级和 C 级 患 者，有1篇采用终末期肝病模型 ( MELD) 评分［MELD = 3．78 × Ln 血清肌酐( mg / dL) +11．2×LnINＲ+9．75×Ln 血清肌酐( mg /dL) + 6．43］，纳入人群为 MELD 评分＞9 的患者。

2．2 伏立康唑在肝功能不全患者中给药方案的选择  

       口服与静脉疗效对比中，117 例 Child-Pugh C 级的严重肝功能不全患者通过伏立康唑血药浓度监测进行了口服与静脉疗效对比研究［9］，结果 显示，伏立康唑口服组与静脉组血药浓度分别为 ( 5．05±0．03) mg /L 和( 5．00±0．05) mg /L，无显著差异( P = 0．90) 。在给药频次选择上，34 例 ChildPugh C级的严重肝功能不全患者维持剂量 200 mg 每日一次( qd) 和 100 mg q12h 两种给药方案对血药浓度的影响分析发现: 两组伏立康唑血药浓度分别为( 5．42 ± 1．96) mg /L 和( 4．42 ± 2．08) mg /L，当以 5 mg /L 作为治疗上限时，超过治疗上限的比例分别为47．62%和34．48%，两种给药频率血药浓度检测结果无显著差异( P = 0．09) ［6］。维 持剂量的选择上，117例 Child-Pugh C 级患者给药方案分为维持剂量200mg q12h，维持剂量100mg q12h，维持剂量200mg qd，维持剂量 100 mg qd［9］。研究中所有患者的采血时间均在接受静注或口服伏立康唑负荷剂量，维持剂量2次或大于2次之后，结果显示: 200 mg q12h 组平均血药浓度为( 9．10±0．22) mg /L，高于推荐浓度上限的 占比50．0%，提示维持剂量为 200 mg q12h 的患者 伏立康唑血药浓度偏高，且药物蓄积严重; 伏立康 唑100mg q12h 组血药浓度在推荐浓度 1 ～ 5．5 mg /L 范围内占比为62.2%，200mg qd 组占比为 100%，提示维持剂量 100 mg q12h 和200mg qd 具有较高的安全性。虽然200mg qd 组均在治疗范围内，但样本量仅有4例，需要进一步验证。详 细数据与分析结果见Tab．2。

2．3 伏立康唑在肝功能不全患者中安全性研究

       Tab．3汇总了多样本研究中伏立康唑血药浓度与不良反应发生情况。文献分析发现，大部分研究者以 5 mg /L 或5．3 mg /L 作为治疗上限对不良 反应进行分析，但低于 5mg /L 或5.3mg /L 仍有不良反应发生。研究中共纳入216人，总不良反应发生人数为52人，其中，以5mg /L 或5.3mg /L 为界限，高于该浓度不良反应发生人数为33人，不良反应发生率在该浓度下占比 45%，低于该浓度不良反应发生人数为19人，不良反应发生率在该浓度下占比13.2%。由此可见，对于肝功能不全患者，以5mg /L 或5.3 mg /L 作为治疗上限不良反应发生率仍较高。汇总分析结果显示，伏立康唑在肝损伤患者中不良反应主要包括神经毒性、 幻觉、视觉障碍、胃肠道反应、皮疹等。最常见的不良事件是神经毒性10.2%( 22 /216 例) ，其次为幻觉8.8% ( 19 /216 例) 、视觉障碍5.6% ( 12 /216 例) 和胃肠道反应5.1% ( 11 /216 例) 。从不良反应发生时间来看，肝功能不全患者，伏立康唑不良反应的发生时间一般在7d 之内。

2．4 伏立康唑个案报道

       本研 究纳入了 4 篇个案报道和 1 篇小样本前瞻性研究，共含 13 例患者，由于个案报道相较于大样本研究更具完整性和具体性，Tab.4汇总了肝功能不全患者应用伏立康唑发生不良反应的具体报道。从不良反应的发生时间来看，肝功能不全患者，伏立康唑不良反应的发生时间一般在7d 之内，占总不良反应发生时间的 75%，此结果与2.3中安全性研究结果一致。不良反应包括视觉障碍、神经毒性、胃肠道反应、皮疹、肝毒性等，发生情况与大样本研究一致。 大部分患者在血药浓度高于 5mg /L 时出现不良 反应，在伏立康唑停药或减量之后不良反应消失。

3 讨论

        目前，各国指南对伏立康唑目标浓度范围有所不同。我国指南推荐伏立康唑目标血药谷浓度的下限为0.5mg /L，上限为 5mg /L。日本指南中指出谷浓度≥ 1～2 mg /L 可达到临床疗效， 谷浓度＞4 ～ 5 mg /L 的患者，应注意监测肝功指 标是否升高。美国 2016 指南指出目标浓度下限 1～1．5 mg /L，上限 5 ～ 6 mg /L［14］。欧洲 2017 指 南指出目标浓度下限 1 ～ 1．5 mg /L，严重感染者 范围建议2～6 mg/L［15］。本研究发现以5mg/L 或 5.3 mg/L 作为治疗上限对于肝功能不全者不良反应发生率仍较高。伏立康唑主要经肝脏代谢，肝功能不全患者肝药酶活性降低，伏立康唑清除延迟。 对于肝功能不全患者，伏立康唑给药方案应比一 般人更低的维持剂量，通过对比研究发现，采用 维持剂量 100 mg q12h 安全性较高。鉴于不良 反应的发生时间一般在7d之内，应尽早监测伏立康唑血药浓度，以减少不良反应的发生。 伏立康唑 仅是CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4 的底物，也是其抑制剂，多数药物经这几种酶代谢，因此，伏立康唑与多种药物存在潜在的相互作用。对于肝功能不全的患者，更应该加强监测，防止不良反应的发生。文献汇总分析中报道了 1 例用于肝移植合并真菌感染患者，基于治疗药物监测剂量调整下，伏立康唑和依非韦伦联合治疗对艾滋病、隐球菌病和轻度肝硬化患者的疗效、耐受性和药代动力学分析［13］。初始用药方案为: 伏立康唑前24h 负荷剂量8mg /kg q12h，之后 6 mg /kg q12h 维持，依非韦伦 600 mg qd 维持，在用药初期检测到 γ-谷氨酰转移酶和天冬氨酸转氨酶水平的短暂升高( 分别达到基 线值的3．7和3．8倍) ，以及轻度的周围神经病变。 之后调整伏立康唑 200 mg q12h 联合依非韦伦300mg qd 时症状消失。整个治疗期间伏立康唑血药浓度始终维持在1.0 ～ 5.5 mg /L。依非韦伦为 CYP450诱导剂，两药合用时，在健康人群中， 伏立康唑 Cmax下降 61%，AUCτ 下降 77%，依非韦 伦 Cmax升高 38%，AUCτ 升高 44%。因此，伏立康唑合用依非韦伦，伏立康唑用量增加，依非韦伦用量减少，应及时根据血药浓度调整用药剂量。 总体来讲，伏立康唑给药剂量的选择是患者自身疾病状态、基因多态性、合并用药等多种因素综 合考虑的结果［16-20］，血药浓度监测有助于临床合理调整用药策略，减少不良反应的发生。综上所述，肝功能不全患者伏立康唑口服与静脉给药无显著差异，严重肝功能不全患者采用维持剂量 100 mg q12h 安全性较高，用药期间应监测伏立康唑血药浓度。目标血药谷浓度小于 5 mg /L 或 5.3 mg /L 时，不良反应发生率仍较高，主要不良反应包括神经毒性、幻觉、视觉障碍、胃肠道反应、皮疹等，不良反应的发生时间一般在 7 d 之 内。影响伏立康唑血药浓度的因素较多，建议肝 功能不全患者用药期间及时监测伏立康唑血药 浓度以减少不良反应的发生。