GMP认证检查工作指南

按GMP认证检查工作指南
一、现场决不允许出现的问题
1、物料（含化验室菌种、车间物料）帐、卡、物不符或没有标签
2、现场演示无法操作、不能说清如何工作
3、现场存在废旧文件（包括垃圾桶、垃圾站），有撕毁记录，随意涂改现象
4、专家面前推卸责任、争辩、训斥下属
5、环境温湿度、压差、洁净区密封等方面存在问题
二、各部门车间指定负责回答问题的人员素质要求
1、有能力能胜任的
2、自信的
3、可靠、可信任的（以防故意捣乱）
4、有经验的/有知识的
三、各部门必须注意的问题
（一）设备设施方面必须避免出现的问题
1、不合理安装
2、管道连接不正确
3、缺乏清洁
4、缺乏维护
5、没有使用记录
6、使用（精度小范围）不合适的称量设备
7、设备、管道无标志，未清楚地显示内容物名称和流向。
8、有故障和闲置不用的设备未移走或标识不清楚。
（二）生产现场检查时避免出现的问题或关注点
1、人流、物流、墙壁、地板、温度、交叉污染。
2、每个区域，每次只能生产一个产品，或者必须没有混淆、交叉污染的危险。
3、同一批物料是否放在一起。
3、在开始生产之前，对生产区和设备的卫生进行检查。
4、产品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施。
5、进入生产区人数受控制，偏差受控制，中间过程受控制
6、计算产量和收率，不一致的地方则要调查并解释。
7、签字确认关键步骤
8、包装物或设备进入生产区之前，清除其上不适当的标签。
9、已经做了环境检测。
10、避免交叉污染，定期有效的检查，有SOP
11、避免灰尘产生和传播
12、生产前要经过批准，（有生产指令）
13、中间产品和待包装品：储存条件符合，标识和标签齐全。
14、熟悉重加工的SOP
15、在生产区域内不得有：吃东西、喝水、吃零食、抽烟，或存有食物、饮料，私人药品等私人物品。
16、操作者不得裸手直接接触原料、中间产品和未包装的成品。
17、GMP检查员的洁净服按男女（车间及时与质量部确认）备足，备合体。员工不得将工作服穿出规定区域外。
18、操作工熟悉本岗位清洁SOP
19、设备在清洁、干燥的环境中储藏。
20、完整的清洁记录，显示上一批产品
21、记录填写清晰符合规范，复核人签字没有涂改的，用墨水或其它不能擦掉的笔填写。
22、记录及时，和操作同步。
23、记录错误更正：原来的字迹留存，修改者签名和修改日期，加上修改的原因。没有涂改。
24、包装区域员工熟悉作废的印刷包材的销毁SOP，而且有记录。
25、包装线很好地分开，或用物理栅栏隔离，防止混淆。
26、在包装场所或包装线上挂上包装的品名和批号。
27、对进入包装部门的物料要核对，品名，与包装指令一致。
28、打印（如批号和有效期）操作要复核并记录。
29、手工包装要加强警惕，防止不经意的混淆。
（三）化验室现场检查时的关注点
1、清洁：地板、墙、天花板，集尘/通风，光照，管道，记录/记录本
2、文件和记录：取样和留样SOP及样品和记录的保存，稳定性试验，与质量有关的投诉的调查，所有物料和产品的检验，检验的管理，质量标准，相关GMP文件，记录本，检验结果，检验报告单，标签，趋势分析，归档
3、试剂、滴定液、毒品和危险品、标准品等
4、玻璃器皿:安全使用（裂纹、碎裂、打破、未校者不得出现在现场）
5、仪器校准：
6、PH计：操作、清洁、校准等SOP，缓冲液配制，标签，记录
7、天平：防震，校正、维护
8、分析方法验证（药典？非药典）
9、稳定性实验（加速、长期）
10、微生物实验室（无菌、微生物限度）
（四）质量管理部现场检查时的关注点
1、产品年度回顾：
2、审计：GMP自检，对供应商的审计和药政部门的按规定检查的资料及整改报告、
2、变更控制：
3、投诉：包括产品质量投诉、药品不良反应报告和疑似虚假药品的投诉
4、偏差管理
5、产品放行
6、返工/再加工管理
7、SOP 管理
8、人员和培训
四、现场检查时必须做到的
（一）文件和记录方面（即如何向检查官提供文件）:
1、仅提供检查员要看的文件资料
2、所有递交给检查人员的文件，事先要一定要尽可能经部门负责人快速检查一遍（以免出错）
3、慎重回答检查员对原始数据和各种记录所提出的问题（以免使检查员形成有“造假”的错觉）。
（二） 人员方面：
1、在GMP检查人员到来之前，所有相关人员必须提前集中并就位
2、由公司指定人员负责会议安排和迎接检查员
3、由公司指定领导向检查员介绍所有相关人员
4、由公司指定人员陪伴检查员进行现场，要保持陪同人员最少。
5、GMP认证检查期间，各部门负责人必须将检查过的内容、检查员置疑的问题、检查时被发现的指出的问题于当天下班前汇总到质量部
五、检查员提问问题时必须注意的事宜
1、“不成文的说法（未在SOP中规定）”不要和检查员交谈
2、问啥答啥，禁止临时发挥，不要展开或演绎问题（检查人员大多时候会在不同的地点、时间，向不同的人员提出同样的问题。如果答案是不一致的，他们会产生疑问，为什么会这样？）
3、 对检查员提问进行回答时：
（1）不能拒绝
（2）直接回答，不能含糊不清
（3）绝不能出现相互矛盾的回答
（4）确实不会回答时，坦诚承认
（5）在回答问题时特别注意：
·要自信地回答问题，确保你的回答是准确的
·如果你不知道，放弃回答并提出让更了解的人回答
·如果问题的回答需要从专家的角度回答，请专家回答
·如果你承诺了一个问题，一定要完成它。
·切记不要说谎！
（6）回答问题时避免出现的话语
①我想这可能是----”
•这意味着你不知道不了解
•如果是你负责，这是不可以接受的---你应该知道
•不要试图欺骗，不要说你不知这一状况
•停止你的错误，让适合的人员提供正确的回答。
②“是的，通常是、、”
•立即会引起检查人员问不正常情况。
•应该避免，除非你有文件，验证等支持不正常的情况。
•切记-回答仅回答被问的问题。不要试图猜测检查人员的下一个问题。
③“那不是我的问题”
•引出一个非常负面的反应 不要把你责任范围应负责的问题推给其它部门
•一定会引发调查就这一问题所相关的所有方面的问题意味着部门间的不和谐。检查人员一定会从假想的这里一定有相关的问题而开始调查。
④那太贵了 ”
·所有负面的回应，都是不可接受的。
·提出可供选择的方案
·当检查人员认为那是必需采取的措施，价格是不可接受的原因
·通常会说明SOP没有被很好的执行。
·对变更对产品质量的影响，没有可靠的保证。
·这样马上就显示出变更缺乏控制管理
⑤说实话 … ”
·给了一个印象，以上的回答都不是实情。
·成功的检查是建立在诚信的基础上的。
·不要让粗心和无意渐渐地毁了诚信。
⑥我们一直就是这样… ”
·首先表明你没有改正的意向。
·看起来不听取检查员的意见。
·你的知识水平太差了，欠缺培训。
六、GMP认证检查中各部门必须遵守的“十要”和“十不要”
（一）十要
1、将你所提供的回应，全部的整理归纳。
2、做你或部门需作的事，讲你或部门所需讲的
3、确保所提供的资料或数据，在之前已被审核确认过
4、及时地给出正确的资料或信息
5、确保你及部门的区域干净整洁
6、及时解决和处理细小的问题，在检查员知道之前
7、如果你没听懂所问的问题，首先要弄清楚问题再回答
8、仅就问题而答，只拿所需之资料
9、要非常熟悉你的资料档案
10、快速提供关键的文件档案
（二）十不要
1、不要猜测。如果你不是最适合的人选，你就不要回答
2、不要胡聊。确保你的回答简明而正确。
3、不要被检查人员干扰，保持平静和有序的心态完成
4、不要显得没有信心，吞吞吐吐。
5、不要说谎或回避
6、不要给出不可能获得支持的承诺
7、不要首先申辩而后回应
8、不要提供虚假的数据或信息
9、不要违反SOP, 同时也不许检查人员违反
10、不要提供与本次认证无关的同类资料给检查人员（以免节外生枝）
文件管理档案
⑴现行文件目录；
⑵一套完整的存档受控文件并按文件编码分类排列；
⑶文件发放记录、关键文件会审记录(如：文件管理程序、变更管理、偏差管理、物料管理、供应商管理、产品召回、退货等涉及部门多和规定范围广的文件)；
⑷文件变更台帐和变更记录；
⑸过时、作废文件回收、销毁记录（过时、作废文件原件加盖过时或作废印章并与现行文件原件分开存放，以便专家追溯）。
二、质量档案：按《质量档案管理程序》执行，包括各品种生产批件
三、印刷包材档案
⑴印刷包材药监部门批件；
⑵供应商印刷前彩稿（或墨稿）的QA签字审核件；
⑶标准样张：
①包材实样经QA签字的盖章件和分发记录（旧版本留档一份并有回收和销毁记录）；
②现行包材实样的分发：QA、QC、采购、库房、车间各一份，作为采购、验收、检验、使用的标准；
四、机构职责
⑴公司组织机构图、质量管理机构图、各部门/车间的组织机构图；
⑵GMP认证领导小组、自检小组、供应商审计评估小组、药品质量风险管理小组、药品召回领导小组、变更控制小组、偏差处理领导小组、验证委员会组成人员名单及公司批准证明文件；
⑶各级机构职能、岗位职责；员工花名册，可再细分管理人员列表、质量管理人员列表、⑷技术人员列表；内容包括编号、岗位、姓名、性别、出生年月、学历、毕业院校、专业、从药年限、职称、入司时间、备注；
五、人事健康档案
⑴ 人事档案：
①        个人简历(包括毕业院校、专业和工作经验、从药年限)、毕业证、职称证；
②中层以上干部的任免文件，总经理授权副总主管产品放行人员的授权委托书，取样等指定人员的专项培训记录和授权书；
③关键岗位外部资格证：化验员、锅炉工、电工、计量员、中药购销（验收）员；
④主管质量的企业负责人、质量部门负责人、生产部门负责人的备案表等；
⑵ 健康档案 ：
①员工健康卡、历年县级以上单位健康体检证明(体检表、健康证等)；
②体检结果异常处理情况证明、复岗体检合格证明
③注意：包括整个生产质量系统(生产、质量、库房、采购、动力、机修、行政后勤)，容易漏掉清洁工、临时工、机修、厨师等；生产质量系统每年至少体检一次，其他建议两年一次；
六、培训档案
⑴公司培训档案 ：
①公司培训规划、每年度培训计划、培训实施情况(培训记录)及培训效果评估表；
②每次培训签到表和培训教材(若为书本或文件可不收集) ；
③培训空白考卷(考试可为培训一次考一次，也可为培训一阶段考核一次，但文件培训必须在其生效日期前完成)
⑵个人培训档案
①员工培训卡、考核试卷或其他方式的培训效果评价记录；
②外出培训总结、证明；
③培训合格上岗证明、不合格调整工作岗位记录；
④每人一档，企业分层次对全员培训。容易遗漏总经理、清洁工、机修等；
⑤具体岗位培训要求可参见《公司培训管理规程》；
七、供应商档案  
⑴        合格供应商清单；
⑵合格供应商资料按相应供应商的管理程序执行，注意原辅料标准和注册证、内包材注册证、进口注册证等证件的效期和加盖企业鲜（红）章；
⑶特别注意经营企业的经营范围，不能购买超范围经营的物料。从经营企业购进物料需收集相关购进渠道资料加盖生产企业或经营企业鲜（红）章；
⑷非药典、部颁品种的辅料与内包材在对方提供全检报告书的情况下可不全检，要求供方提供全检报告书，最好当批（依据各省的要求，有时需要包括首次使用前的药检部门的全检报告）；
八、设备仪器档案
⑴设备开箱验收记录、关键大型设备选型报告；
⑵设备随机资料(说明书、图纸、装箱单、备品备件清单、合格证、材质证明等)；⑶设备使用记录、维护保养记录；
⑷设备验证报告；
九、材质证明
⑴纯化水/注射用水贮罐、管道、阀门、取样阀、泵等的不锈钢材质证明，过滤器的材质证明（包括相应的试验资料）；
⑵与药品直接接触的设备内表面、贮罐和药液输送管路的不锈钢材质证明；
⑶洁净工作服、洁净区清洁工具不脱落纤维、不产生静电的材质证明；
十、计量档案⑴计量组织机构职责和管理（见计量管理规程）；
⑵计量管理员证书；另建议QC有人取得玻璃器皿检定证书，可自行检定除标配玻璃器皿外的玻璃器皿；
⑶计量器具台帐；
⑷计量检定计划和检定台帐、检定证书；
⑸现场计量器具计量标识；
十一、客户档案
⑴客户清单；
⑵客户合法经营证照并在效期内；
⑶销售记录，注意销售单位不得填写个人或不具资格或超范围的单位；
十二、验证档案
⑴验证领导小组和实施小组成立文件；
⑵验证总计划、验证方案、验证台帐；
⑶验证报告：包括验证结论、验证数据、评价和建议；
十三、物料、成品批档案
⑴检验记录、报告；
⑵批生产记录、审核放行记录；
⑶其他各种检验台帐和记录。
⑷委托检验药监局备案批件、委托检验协议；
十四、留样稳定性档案CD\k、
⑴成品留样观察登记、检验记录、结果汇总表、观察总结；  
⑵留样品帐卡，要求帐卡物一致；
十五、环境监测档案  
⑴新厂环保合格证书、消防合格证书；  
⑵洁净区省、市药检所（或符合资质要求单位）测试报告；  
⑶饮用水用水点每年一次的防疫站全检合格报告；
⑷饮用水企业定期部分项目监测记录、报告、台帐；
⑸纯化水/注射用水定期监测记录、报告、台帐，管路、储罐清洗灭菌记录、验证报告等；
⑹洁净区(室)企业自己的监测程序、动态监测记录、报告、台帐和监测仪器的使用记录；
⑺空气净化系统过滤器清洗更换记录、验证报告等；
⑻洁净区清洁、消毒记录，工作服洗涤记录；
十六、退货处理台帐、记录。
十七、质量查询、用户投诉及不良反应处理记录
十八、自检档案：自检计划、自检记录、报告、整改措施的落实完成情况十九、图纸：设法取得图纸的电子版本，便于以后制作申报资料。
⑴厂房设施设计图及竣工图（整个施工过程的变更记录）
⑵厂区平面布局图(包括周围环境)、厂房布局图（工艺布局、净化级别、人流物流、缓冲）、仓贮区布局图、质量检验实验室布局图）；
⑶空调净化系统图(包括系统图、送风图、回风排风图) ；
⑷纯化水制备系统图、分配系统图、压缩空气系统图；
二十、预防性维护计划及实施记录
二十一、取样留样、持续稳定性考察计划及实施记录
二十二、风险评估报告

无菌产品GMP检查检查员通常要看的内容
一、厂房设施
厂房设施现场看一下
1、按照从物料，包装容器，密封系统，中间物料，产品的顺序看厂房设施的设计是否可防止污染。
2、检查地板，墙，吊顶是否表面光滑，坚硬，且易于清洁
3、检查硬件是否可充分控制压差，微生物，灰尘，温湿度。
4、检查高效过滤器的控制（完整性测试，维护等）
二、人员（在关键和控制区域观察人员的行为方式）
1、检查人员的培训记录：关于GMP和无菌生产技术的
2、检查人员的资质确认　包括更衣资质确认
3、检查更衣要求是否适当，更衣程序是否得到了严格的遵守
4、检查预先包装好的无菌服的情况
5、检查无菌区操作人员的培训程序和培训记录
6、检查再培训的情况
三、物料，容器和包材密封系统
检查储存条件
1、检查是否物料，药品容器及密封系统的处理和储存可有效防止污染。
2、检查是否原料容器的开封，取样和再封口的处理方式可防止其内容物受到污染。
3、必要时检查无菌设备和无菌取样技术的应用方式。
4、检查是否每个物料，容器和包材密封系统按照书面的质量标准进行了所有必要的检验。
5、检查是否每批需要进行微生物检查的物料，药品容器或容器密封系统在使用前进行了微生物检查。
6、必要时检查微生物负载和或热原负载的数据。
7、评价药品容器和包材密封系统在使用前进行了清洗，灭菌和去除热原的处理。
8、评价是否药品包材是否有书面的质量标准，检测方法，清洗方法，灭菌方法和去除热原的方法，且实际是按照这些规程进行操作的。
9、评价是否容器和包材的清洗清洁程序进行了验证
10、评价是否容器和包材的灭菌工艺进行了验证
11、评价是否容器和包材的除热原程序进行了验证
12、检查所有物料，容器和包材的不合格报告（首次和最终的调查，要在限定的时间完成，且有必要的整改预防措施）
13、检查容器密封系统的完整性测试，检查容器密封系统的完整性验证
四、设备（现场检查所有关键生产设备）
1、评价是否设备器具的清洁，维护，消毒规定有适当的时间间隔限制以防止污染
2、评价是否建立并遵守书面的设备器具的清洁消毒日程程序
3、评价是否保存设备器具的清洁消毒记录
4、评价设备的清洁程序是否进行了验证
5、评价是否设备的灭菌程序进行了验证
6、评价是否设备的除热原程序进行了验证
7、检查呼吸过滤器的控制（完整性测试，定期维护）
8、检查是否所有接触产品的不锈钢表面进行了钝化处理
9、评价是否所有接触产品的不锈钢表面的焊接情况
10、评价设备上带的仪表是否进行了适当的校验
11、评价设备清洁灭菌后在使用前是如何进行保护防止污染的
12、检查已经清洁消毒或灭菌了的设备上面是否标注有时间限制（清洁消毒或灭菌后到下次使用前的时间限制）
13、检查设备的设计是否和其用途相适应
14、检查设备的结构，其接触产品的表面是否和产品反应或吸附产品，是否可确保其生产的产品不会受到污染。
15、检查已经灭菌的设备是如何进入无菌区的
16、检查设备的设计是否可保证双门的设备在无菌侧和非无菌侧的门不可能同时对开。
17、评价是否清洗设备（如洗衣机，洗桶机，洗塞机，洗瓶机）得到了适当的验证。
18、评价除热原设备是否得到了适当的验证
19、检查设备的维护保养维修
20、评价关键设备的不合格报告/事故或设备运行异常的报告　（最早的和完整的调查，在限定的时间内完成，且要有适当的整改预防措施，明确涉及批次的情况和处理方式，最终处理）
五、生产和工艺控制：　
在生产区走一遍观察生产
1、检查生产的每个阶段的完成是否建立了适当的时间限度来保证药品的质量
2、检查与设定的时间限度是否存在任何偏差
3、检查为了预防无菌药品的微生物污染是否建立了书面的规程并按照规程进行生产
4、检查除菌过滤之前产品的微生物负载的检测数据
5、检查是否最终产品的灭菌器是否进行了适当的验证
6、检查是否按照经过批准的装载方式进行灭菌
7、检查最终产品的灭菌周期是否进行了合适的验证
8、检查湿热灭菌器的下水道是否有气封防止污染空气倒灌
9、检查实际灭菌与SOP建立的灭菌周期参数是否有任何偏差
10、检查灭菌/除热原周期是如何选择的
11、确认分装区域的空气洁净度级别划分是否适当
12、评价不合格批次（根本原因调查，包括时间限制，整改预防措施和不合格批次最终处理）
13、检查产品的所有不合格批次的报告
14、检查是否有返工和重新加工。
六、冻干：现场检查设备（观察装箱/卸料）
1、检查冻干周期是否进行了验证
2、检查冻干机是否经过了验证
3、检查操作人员如何选择合适的冻干程序
4、检查是否打破真空用的过滤器的安装方式适当且进行了完整性测试
5、检查冻干机的清洗清洁
6、检查冻干机的灭菌
7、检查冻干机的维护保养
8、检查和冻干相关的不合格报告
9、检查不合格的冻干批次
10、检查返工或重新加工
七、空调系统：现场检查整个系统 （观察检测）
1、检查空调系统图纸
2、确认图纸是否是最新版本
3、检查图纸是否标明了空气流向和压差
4、检查是否有适当的温湿度限度
5、检查空调系统的监测
6、检查压差读数，警告限，行动限，OOS结果
7、检查空调系统的维护保养维修
8、检查是否所有的滤器的安装，检测，监控适当
9、检查空调系统的确认
10、检查空调系统的验证
11、检查烟雾研究是否适当（流型测试）
12、检查烟雾流型测试是否是在动态下进行的
13、检查换气次数
14、检查空气流速
15、检查与空调系统的不合格报告
16、检查空调系统的接收标准
八、监控：
检查环境监测：现场检查环境监测用的所有的设备或仪器
1、检查工厂是否使用适当的消毒剂
2、检查消毒剂是否进行了适当的控制。是否进行了除菌过滤？
3、检查消毒剂的使用是否适当
4、检查在关键区域是否有对于温湿度的适当控制
5、检查工厂的环境监测程序及趋势分析数据
6、检查工厂的监测程序中是否包括了如下内容
a、公用设施
i、水
ii、氮气
iii、压缩空气
b、生产区域（A, B, C, D级或百，千，万级）
c、原料
d、产品料液的预过滤
e、QC实验室（无菌检查）
f、人员
7、确认是否环境监测中用的所有方法和设备经过了适当的确认或验证
8、评价取样点是否充足
9、评价取样频率
10、评价环境监测的接收标准
11、评价警告限和行动限
12、评价环境数据
13、检查工厂是否进行环境监测数据的趋势分析并审核趋势
14、检查工厂是否对环境监测中得到的阳性菌落进行鉴别，尤其是关键区域监测到的。
15、评价偏差报告，调查和整改措施
16、评价所有的环境监测结果的OOS和不合格数据。
17、评价尘埃粒子监测
18、评价浮游菌监测
19、评价表面菌监测
20、评价人员监测
21、检查环境监测用的培养基的制备准备
22、检查环境监测是否是在动态的情况下进行
23、评价是否有重新取样的情况
九、水系统 （现场检查整个系统、观察水系统的取样）      
1、现场检查所有设备
2、评价水的预处理系统
3、检查水系统图纸
4、检查水系统操作记录
5、检查水系统维护记录
6、检查水系统监测记录
7、检查水系统确认报告
8、检查水系统验证报告
9、检查在水系统中是否有任何计算机控制系统
10、检查任何的水的OOS检测结果
11、检查水系统的清洗消毒
12、检查水系统储罐的任何呼吸滤器是否进行了适当的灭菌，安装和检测。
13、检查管道的倾斜度是否适当
14、检查注射用水系统是否有死角
15、检查注射用水系统是否有丝口连接
16、检查是否使用了合适的阀门
17、检查是否所有的不锈钢进行了钝化
18、检查焊接是否适当
19、检查与水系统相关的不合格报告
20、检查多种水的接收标准：纯化水，注射用水
21、评价任何在线检测或监控高纯水的程序和记录，如TOC，电导率
22、评价任何的重新取样和或重检
十、微生物实验室（现场检查实验室和设备、观察无菌检查，内毒素检查或其他检查）
1、检查工厂接收，准备，标识，储存和使用微生物培养基，化学试剂的程序和记录
2、检查对于微生物培养基进行的检测
3、检查工厂对于原料，工艺中间样品和成品的微生物负载，热原负载和控制菌检测的程序和记录
4、检查工厂对于抗菌试验的程序的记录
5、检查工厂的水的检测程序和记录
6、检查工厂接收，储存，控制，检测，使用和评价生物指示剂
7、检查微生物菌种鉴别的规程和记录
8、检查灭菌柜是否进行了适当的确认
9、确认灭菌周期是否进行了适当的验证
10、确认干热烘箱是否进行了适当的确认
11、确认除热原周期是否进行了适当的验证
12、确认培养箱是否进行了适当的确认和监测
13、评价无菌检查的规程和记录
14、评价无菌检查不合格批次
15、评价内毒素检查的规程和记录
16、评价内毒素检查的不合格批次
17、评价兔法热原检查（如有）
18、评价微生物实验室的不合格报告
19、评价重新取样或重检
十一、培养基灌装（观察培养基灌装）         
1、检查工厂培养基灌装的程序和记录，包括促生长试验方面。（频率和次数，每次的时间，批次量，分装速度，环境条件，培养基选择，培养条件，检测结果的解释等）
2、确认培养基灌装是否模拟了正常和最差条件的生产
3、检查用于培养基灌装的培养基的制备和检测
4、检查没有培养所有灌装的产品的理由
5、检查工厂培养基灌装的接收标准
6、检查参加培养基灌装的所有的人员（培训及资质）
7、检查培养基灌装中所有的阳性结果
8、检查工厂是否对于培养基灌装中发现的阳性结果进行了充分的鉴别
9、检查培养基灌装后在合适的温度条件下进行了适当的培养
10、检查用于培养基灌装的培养箱是否进行了适当的确认（温度分布验证）和监测。
11、 检查是否培养基灌装后观察培养结果的所有人员都接受了充分的培训，保证观察结果的准确性。
12、检查所有失败的培养基灌装
13、检查培养基灌装不合格调查报告
14、检查无效或不合格培养基灌装
十二、无菌操作（观察物品是如何进入无菌核心区域的人员着装、观察无菌眼镜等活动、观察在无菌核心区域的人员操作）
1、观察无菌操作是否是在100级（A级）动态环境下进行
2、观察将无菌灌装的产品在被放入冻干机前是否一直处于100级条件的保护之下
3、观察是否保持，监测且记录了合适的压差
4、检查工厂除菌过滤的验证（完整性测试要与细菌截留能力的验证相关联，检测微生物的活力研究）
5、检查设备在进入无菌核心区域之前的灭菌
6、检查物料是如何进入无菌核心区域的
7、检查在线清洗和在线灭菌操作
8、检查更衣程序
9、检查预先灭菌的无菌服的灭菌是采用的经过验证的灭菌周期进行的。
10、检查清洗消毒的规程和记录
11、检查工厂使用的是适当的消毒剂
12、检查工厂是否对消毒剂进行除菌过滤后使用
13、检查与无菌生产相关的不合格报告
片剂和胶囊剂虽然是两个不同的剂型，但均为固体口服制剂，在生产工艺和设备方面有诸多相同之处，本章将此两个剂型一起阐述。
一、生产特殊要求
1、固体制剂的设备、工艺须经验证，以确保含量均一性。
2、合理布局，采取积极有效措施防止交叉污染和差错。
3、原辅料晶型、粒度、工艺条件及设备型号、性能对产品质量有一定影响，其工艺条件的确定应强调有效性和重现性。任何影响质量的重要变更，均须通过验证，必要时须作产品贮存稳定性考察。
4  此两种剂型属非无菌制剂，应符合国家有关部门规定的卫生标准。
二、工艺流程及环境区域划分示意图
1  片剂生产工艺流程及环境区域划分示意图见图19-1。
2  胶囊剂生产工艺流程及环境区域划分示意图见图19-2。
三、生产管理要点
1  称量和预处理
1．1、从质量部门批准的供货单位进购原辅材料。原辅料须检验合格由质量部门放行后，方可使用。原辅料生产商的变更应通过小样试验，必要时须通过验证。
1.2、物料应经缓冲区脱外包装或经适当清洁处理后才能进人备料室。原辅料配料室的环境和空气洁净度与生产一致，并有捕尘和防止交叉污染措施。
1.3、原辅料使用前应目检、核对毛重并过筛。液体原料必要时应过滤，除去异物。
1.4、由计量部门专人对称量用的衡器定期校验，做好校验记录，并在已校验的衡器上贴上合格证，称量衡器使用前应由操作人员进行校正。
1.5、过筛前核对品名、规格、批号和重量等。过筛后的原辅料应在盛器内外贴有标签，写明品名、代号、批号、规格、重量、日期和操作者等，作好相关记录。
1.6、过筛和粉碎设备应有吸尘装置，含尘空气经处理后排放。
1.7、滤网、筛网每次使用前后，应检查其磨损和破裂情况，发现问题要追查原因并及时更换。过筛后的原辅料应粉碎至规定细度。
（片剂工艺流程及环境区域划分示意图）
2、配料
2.1、配料前应按领料单先核对原辅料品名、规格、代号、批号、生产厂、包装情况。
2.2、处方计算、称量及投料必须复核，操作者及复核者均应在记录上签名。
2.3、配好的料装在清洁的容器里，容器内、外都应有标签，写明物料品名、规格、批号、重量、日期和操作者姓名。
3、制粒
3.1、使用的容器、设备和工具应洁净，无异物。（胶囊剂工艺流程及环境区域划分示意图）
3.2、制粒时，必须按规定将原辅料混合均匀，加人粘合剂，对主药含量小或有毒剧药物的品种应按药物的性质用适宜的方法使药物均匀度符合规定，一个批号分几次制粒时，颗粒的松紧要一致。
3.3、采用高速湿法混合颗粒机制粒时，按工艺要求设定干混、湿混时间以及搅拌桨和制粒刀的速度与加人粘合剂的量。当混合制粒结束时，彻底将混合器的内壁、搅拌桨和盖子上的物料擦刮干净，以减少损失，消除交叉污染的风险。
3.4、对粘合剂的品种、温度、浓度、数量、流化喷雾法制粒的喷雾、颗粒翻腾状态以及干压制粒的压力等技术条件，必须按品种特点制订必要的技术参数，严格控制操作。
3.5、流化法制粒时应注意防爆。
4、干燥
4.1、按品种制订参数以控制干燥盘中的湿粒厚度、数量，干燥过程中应按规定翻料，并记录。
4.2、严格控制干燥温度，防止颗粒融熔、变质，并定时记录温度。
4.3、采用流化床干燥时所用的空气应净化除尘，排出的气体要有防止交叉污染的措施。操作中随时注意流化室温度，颗粒流动情况，应不断检查有无结料现象。更换品种时必须洗净或更换滤袋。
4.4、应定期检查干燥温度的均匀性。
5、整粒与混合
5.1、整粒机必须装有除尘装置。特殊品种如抗癌药、激素类药物的操作室应与邻室保持相对负压，操作人员应有隔离防护措施，排除的粉尘应集中处理。
5.2、整粒机的落料漏斗应装有金属探测器，除去意外进人颗粒中的金属屑。
5.3、宜采用Ｖ型混合机或多向运动混合机进行总混，每混合一次为一个批号。
5.4、混合机内的装量一般不宜超过该机总容积的三分之二。
5.5、混合好的颗粒装在洁净的容器内，容器内、外均应有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，及时送中间站。
6、中间站：必要时，可按工艺要求设中间站，其环境区域为300000级。中间站的职责范围包括：
6.1、制订各工序半成品的入站、移交、验收、贮存及发放制度，各工序容器保管、发放制度；
6.2、中间站必须有专人负责验收、保管半成品。按品种、规格、批号明显标志，加盖分区存放。并按作业计划向各工序发放，做好记录；
6.3、统一管理车间半成品的各种周转容器及盛具，各工具使用后的容器及盛具退回中间站后要检查，清洗并烘干后才能再使用。
7、压片
7.1、压片室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除。
7.2、压片工段应设冲模室，由专人负责冲模的核对、检测、维修、保管和发放。建立冲模使用档案和冲模清洁保养管理制度，保证冲模质量，提高冲模使用率。
7.3、冲模使用前后均应检查品名、规格、光洁度，检查有无凹槽、卷皮、缺角、爆冲和磨损，发现问题应追查原因并及时更换。为防止片重和厚度差异，必须控制冲头长度。
7.4、宜采用刻字冲头，使用前必须核对品名、规格，冲头应字迹清晰、表面光洁。
7.5、压片前应试压，并检查片重、硬度、厚度、崩解度、脆碎度和外观，必要时可根据品种要求，增测含量、溶出度或均匀度。符合要求后才能开车，开车后应定时（最长不超过30min）抽样检查平均片重。
7.6、压片机的加料宜采用密闭加料装置，减少粉尘飞扬。压片机应有吸尘装置，除去粉尘。
7.7、压制好的半成品放在清洁干燥的容器中，容器内，外都应有标签，写明品名、规格、批号、重量、操作者和日期，然后送中间站。
7.8、压片过程中取出供测试或其他目的之药片不应放回成品中。
8、胶囊剂灌装
8.1、生产作业场所与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除。室内应根据工艺要求控制温度和湿度。
8.2、在灌装前核对颗粒的品名、规格、批号、重量，并检查颗粒的外观质量和空胶壳规格、颜色是否与工艺要求相符。
8.3、灌装前应试车，并检查胶囊的装量、崩解度。符合要求后才能正常开车，开车后应定时抽样检查装量。
8.4、已灌装的胶囊，筛去附在胶囊表面的细粉，拣去瘪头等不合格品，并用干净的不脱落纤维的织物将胶囊表面的细粉揩净。盛于清洁的容器内，标明品名、规格、批号、重量等。
9、包衣
9.1、包装操作室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除。
9.2、使用有机溶剂的包衣室和配制室必须符合防火、防爆要求，禁止使用明火。
9.3、包衣锅内干燥用空气应经过滤，所含微粒应符合规定要求。
9.4、包衣用的糖浆须用纯化水配制、煮沸、滤除杂质。食用色素须用纯化水溶解、过滤，再加人糖浆中搅匀，并做好包衣液的配制记录。薄膜包衣材料可根据规定配制。
9.5、薄膜包衣时，根据工艺要求计算薄膜包衣的重量，包衣材料的浓度。核对品名、规格、包衣颜色。
9.6、将适量的溶剂或纯化水加人大小适宜的容器中，并加人薄膜包衣材料，以一定速度搅拌使液面形成旋涡带动整个容器液体。包衣时其材料应充分溶解均匀。
9.7、包薄膜衣时，应控制进风温度、出风温度、锅体转速、压缩空气的压力，使包衣片快速干燥、不粘连而细腻。
9.8、包薄膜衣过程中，随时取样检查包衣片质量和控制包衣片增重量。
9.9、装有包制好的半成品的盛器内、外应有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等。按规定时间干燥后送中间站。
10、包装
10.1、包装材料的选用应符合国家药品监督管理局第21号令《药品包装用材料、容器管理办法》（暂行），在使用前应经预处理：玻璃瓶用饮用水洗干净，最后用纯化水冲洗并经高温干燥灭菌，清洁贮存，贮存时间不得超过3d，超过规定时间应重洗；塑料瓶、袋、铝塑材料等的外包装应严密，内部清洁干燥。必要时采取适当方法清洁消毒；直接接触药品的内包装材料应与药品不起作用，并采取适当方法清洁消毒，清毒后干燥密闭保存。
10.2、旋转式分装机和铝塑包装机上部都应有吸尘装置，排除粉尘。
10.3、数片用具应专人检查、清洗、保管和发放。
10.4、对包装标签的品名、规格、批号、有效期等必须复核校对。包装结束后，应准确统计标签的实用数、损坏数及剩余数，与领用数相符。剩余标签和报废标签按规处理。
10.5、包装全过程应随时检查包装质量。要求贴签端正、批号正确、封口纸平整严密、ＰＶＰ泡罩和铝箔热压熔合均匀、装箱数量准确及外箱文字内容清晰正确。
11、清场：现场生产在换批号和更换品种、规格时，每一生产工序需进行彻底清场。清场合格后应挂标示牌。清场合格证应纳人批生产记录。
12、生产记录：各工段应即时填写本工段的生产记录，并由车间质量管理员按批及时汇总，审核后交质量管理部门放入批档案，以便进行批成品质量审核及评估，符合要求者出具成品合格证书，放行出厂。