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[工作交流] 注射剂可见异物产生的原因和检查方法

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micrott 发表于 2022-3-25 17:22:49 | 显示全部楼层 |阅读模式
在2005版中国药典二部中这样描述“可见异物”存在于注射剂、滴眼剂中,在规定条件下,目视可以观测到的不溶性物质,其粒径或长度通常大于50μm;在2010版中国药典二部附录IX H项中略作补充修改:“可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂中,在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质,其粒径或长度通常大于50um;后者将“滴眼剂”改为“眼用液体制剂。

无论是静脉注射还是非静脉注射的药品均在检查范围之内,“滴眼剂”2010版药典改为“眼用液体制剂”应包括溶液型和混悬型二种。微源检测利用红外光谱、核磁共振、GC-MS、ICP、IC、HPLC、XRF、GPC、SEM、D-SIMS等仪器,结合基础化学常用手段及相关特性验证,多方面验证分析结果,对可见异物可进行相关的检测分析。
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可见异物检查的法规依据依据“药品管理法”第32条规定:“药品必须符合国家药品标准,国务院药品监督管理部门频布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准”,不过药典对“可见异物检查”规定的演变也是在不断地提高和完善,使检查法更合理、符合实际情况和科学化。由药品管理法“第32条可知”中国药典附录IXH项的规定为国家标准是药事监管部门、医药生产企业、药品经销环节对注射剂质量控制中“可见异物检查”结果判断的法定依据。存在于注射剂或眼用液体制剂中目视可常见的“可见异物”可以分为下列几种:金属类可见异物、玻璃类可见异物、纤维类可见异物和其它可见异物,主要来源详见表格:
​ 表一.png

对于在产品中经常会出现的可见异物,生产企业的QC部门需采用过滤方法收集归纳分类,用显微照相的方法放大成图片,作为实物比对或培训灯检人员的教材。同时,也可进行总结,提出防患措施,对注射剂中可能出现的异物进行风险评估,寻找对策,规避质量风险。
玻瓶由于其具有光洁透明、可视性好、理化性质稳定、易清洗、耐高温灭菌等优点,因而成为注射剂内包装首选材料。在药液中检出玻璃屑的原因:
表二.png
依据药物的理化性质选择优质玻璃材料作为容器,选用与药物不相溶的材料制造玻瓶,可防止药品在有效期内与玻璃发生腐蚀作用,确保在药品整个生命周期内安全性。性能优良的中性硼硅玻璃可有效提高药品质量,防止可见异物的混入或产生。同时,玻瓶的包装与贮存条件也重要,干净的包装、在洁净的环境中制造,可有效地防止异物的混入。
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胶塞是注射剂常选用的与药物直接接触的包装材料之一,有天然胶塞、丁基胶塞,卤化丁基胶塞以及近年来使用的特种橡胶(漠化异丁烯二对甲基苯乙烯共聚物),其中目前常用的以卤化丁基胶塞为主。
表三.png

选择与药物不相溶的橡胶制造胶塞,如卤化丁基胶,特种橡胶(共聚物):(2)胶塞生产厂房应符合GMP要求。在洁净区域生产并事先清洗干净,选用洁净的辅料与包装材料(密封包装)可有效减少橡胶屑的产生;(3)近年来采用的内芯覆膜胶塞也是提高药品安全性的一项有效措施。即在胶塞内芯覆一层有机硅油或一层四氟乙烯膜;(4)对于某些特殊药品,例抗生素(头抱类)、生化药品、强酸、强碱性注射液,选用四第乙烯德膜丁基胶塞可有效地防止异物的产生:(5)胶塞外形光具是针刺部位以及内芯与药物接触部位,优良的外形可使药物粘附减少,针刺落屑减少。
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可见异物的产生,原因是多方面的,不仅仅是以上提到的几个主要方面,在不同的时间段,会设备的使用人员的操作,其产生可见异物的侧重原因也在随时变化,只有综合考虑各个环节,加强管理,提高生产技术水平才能将可见异物的产生降到最低概率,保证产品的质量,确保用药安全。药典规定“不溶性可见异物”直径或长度通常50um,即人工目视在规定的条件下或用自动灯检机检查时直径或长度50um,不溶性物才算可见异物,同时指出“在静置一定时间后轻轻地旋转时均不得检测出烟雾伏微粒柱,且不得捡出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可见异物”。

若是微细可见异物(如点状物、2mm以下的短纤维和块状物等),粒径50u点状物,如有检出,除另有规定外,应符合相关规定,这里以注射用无菌粉末复检后检出点数为例:
表四.png
对于执行药典的主体:注射剂生产企业、各地药品检验所、药监部门、药品经营部门、科研部门等均应严格执行法规,不轻易主观地对某批药品下“可见异物不合格”的判定,维护法规标准的公平、公正性。区分药品“可见异物检查”和“不溶性微粒检查”。二者不应混在一起。药典已明确指出“在可见异物检查”合格后,对用于静脉注射的药品中存在的不溶性微粒的大小及数量进行检查,通常采用光阻法或显微计数法进行检查,限于供静脉注射的药品,非静脉注射药品不作该项检查。

对如何判定关于不得有“烟雾状微粒柱”存在,更是各述已见,议论众多。“烟雾状微粒柱”用目视方法难以判断,在灯检时,有时出现有时消失,综观此类“烟雾状微粒柱”大多由细微的小白点、色点、短纤维、药品析出物等组成,其粒径大多在20~60um之间,振摇后时现时无,若连续出现则应从合格后中剔除“烟雾状微粒柱”应与振摇后出现的“微小气泡”区分开来,灯检人员应格外注意观察,以防误判和漏检。注射剂中若检出金属屑、玻璃屑(块、片)等不溶性可见异物均可以判定为不合格。更多可见异物问题欢迎评论!
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