房颤之抗凝博弈：左心耳封堵举“卒”轻重？

1.1　左心耳封堵装置的演进



左心耳封堵器（PLAATO和WATCHMAN）的基本结构相似。自膨胀镍钛记忆合金笼状结构支架的外面包被可扩张的高分子聚合物膜，镍钛合金支架的杆上有锚钩（类似鱼钩上的倒刺），可以协助装置固定在心耳中以免脱落。高分子聚合物膜可以封闭左心耳心房入口，隔绝左心耳和左房体部，防止血流相通。封堵器置入后，左心房内皮细胞会在高分子聚合物膜表面爬行生长，一段时间后形成新的内皮。封堵器通过特殊设计的房间隔穿刺鞘和释放导管释放。经皮左心耳封堵治疗系指使用特制的封堵器使LAA闭塞，从而达到预防心房颤动血栓栓塞目的，是近年来发展起来的一种创伤较小的操作简单、耗时较少的治疗方法，目前许多学者致力于应用该技术预防心房颤动血栓栓塞的研究，并取得了很大的进展。



从2001年开始，经皮左心耳封堵治疗先在动物身上、后在人身上进行了实验研究。早期研究使用的是PLAATO （ev3 Inc， Plymouth， MN）左心耳封堵器，初步证实了该项技术的可行性、安全性和有效性。2002年Nakai等首先在Circulation上发表了25条狗置入PLAATO封堵器的实验结果，术中采用心腔内超声和左心房造影来确定封堵器周围是否有渗漏，有渗漏者重新选择合适型号的封堵器。所有的实验动物均成功的置入了封堵器，随访2天-6个月，封堵器无移位、变形、表面无血栓形成。将实验动物安乐死后行组织学检测显示：术后1个月，封堵器左心房侧表面内皮覆盖率为90%，术后3个月为100%。同年Sievert等在Circulation上发表文章，最先报道了在人身上置入PLAATO封堵器的可行性和安全性。该研究入选了15名不适合长期抗凝治疗并有脑卒中高危风险的慢性房颤患者，14例患者均一次置入成功，术后1个月经胸片及食管内心脏超声（TEE）证实封堵器无移位、破损，其心房面光滑，无血栓形成。



2005年Bayard等报道了关于PLAATO封堵器的最大规模的前瞻性临床研究结果。该研究在北美和欧洲同时进行，入选了111例有缺血性卒中高风险的不适合华法林治疗的非风心病房颤患者，根据CHADS2评分估算入选人群在服用阿司匹林的情况下年卒中发生率为6.3%。108例（97.3%）成功进行了封堵器置入，手术后6个月TEE检查未发现活动性血栓、肺静脉阻塞、二尖瓣受损，未发现封堵器的移位和脱位。据2005年报道，全球已有210名患者行PLAATO置入术，205名置入成功（成功率：97.6%），平均随访14.7个月，5名患者发生卒中，每年卒中风险下降61%，其中9名患者死于与装置无关的其他疾病。

2007年，Peter等发表文章对WATCHMAN左心耳封堵器临床应用的可行性、安全性进行了报道。与PLAATO研究中的入选人群不同，该研究入选的66名房颤患者均适合华法林抗凝治疗，入选患者平均CHADS2评分1.8±1.1，由此计算出该人群的年脑卒中人数为1.9。左心耳封堵治疗后45天通过TEE验证的左心耳封堵良好并且无不良心血管事件作为一级终点。58例随访到45天的患者中有54例达到了一级终点。术中并发症主要集中在使用第一代封堵器时，更换为第二代封堵器后的59名患者中有53名成功进行了手术，未能成功置入封堵器的主要原因是左心耳的解剖不符合封堵器释放标准。在随访过程中如封堵器稳定且没有血栓形成，则停止服用华法林，结果97.1%的患者在6个月内停用了华法林。随访2年时共有2名患者发生TIA，无一例脑卒中。1名患者在9个月内死于主动脉夹层，尸体解剖证实封堵器表面内皮化良好。这项研究初步证明了使用WATCHMAN封堵器封堵左心耳的技术是安全可行的。



1.2　PROTECT-AF 的里程碑意义



以上研究入选患者大部分是不能服用华法林的卒中高危患者，且未设对照组，而临床上大部分的房颤患者并无华法林应用禁忌症，卒中风险为中低危，PROTECT-AF研究正好弥补了这些不足。



2005年2月，由Mayo临床医学中心牵头并联合美国和欧洲59个医学中心进行了对比使用WATCHMAN封堵器行左心耳封堵和华法林抗凝治疗在非瓣膜性房颤患者中的有效性和安全性的非劣性临床实验，即PROTECT-AF研究。2008年6月完成患者入选；2009年3月份，该研究的负责人在ACC年会上报告了初步的研究数据；2009年4月份，美国FDA公布了PROTECT-AF研究900患者年的随访资料；2009年8月，《Lancet》杂志发表了平均随访18个月共1065患者年的结果。从入选人群的特征来看：CHADS2评分为1和2的患者约占总人群的2/3，属中度卒中危险；所有入选患者都有华法林适应症；阵发性房颤占42.3%。但高出血风险的患者被排除在外，而理论上这类患者更能从左心耳封堵治疗中获益。封堵治疗组共入选463名患者，其中14例因各种原因未能进行手术，41例因术中的并发症和左心耳的解剖不符合封堵器释放标准未能进行手术。408名成功置入封堵器的患者常规服用华法林45天，45天、6个月和1年时行TEE检查。244名入选到华法林药物治疗组，241名坚持服用华法林，定期检测凝血酶原时间，INR的目标值范围是2-3。1年后，两组均进行2年一次的临床随访共5年。主要有效终点事件包括缺血或出血性卒中、心血管性死亡、体循环栓塞，主要安全性终点事件包括器械导致的栓塞、需治疗的心包积液、颅内或消化道出血或任何需要输血的出血。900患者年随访数据表明，华法林组在3948次的凝血酶原时间检测结果中有1179次（占29.6%）INR<2.0，608次（占15.4%）INR>3.0，INR介于2.0到3.0之间的有2170次（占55%）。如此低的达标率肯定会增加脑卒中的发生率，从而影响到实验结果；但另一方面，作为真实世界的第一手临床资料，这也如实的反映了华法林治疗的窘境。45天时87%、1年时93.2%的封堵组患者停用华法林，不能停用的原因主要是左心耳内仍有血流和伴有其他需要抗凝治疗的临床情况。



随访18个月时，主要安全终点事件发生率在封堵治疗组是7.1/100患者年，在华法林组是4.4/100患者年； RR值为1.69（1.01～3.19），有统计学差异。封堵治疗组需治疗的心包积液的发生率是4.8%，这是两组出现差异的主要原因。主要有效终点事件发生率在封堵治疗组是3.0/100患者年；在华法林组是4.9/100患者年，封堵治疗组比华法林组降低了38%，RR值为0.68 (0.37～1.41)，封堵治疗组不劣于华法林组。其中缺血性脑卒中发生率在封堵治疗组略高（2.2/100患者年 vs. 1.6/100患者年），RR值1.34（0.60～4.29）；出血性卒中的发生率封堵治疗组低（0.1/100患者年vs. 1.6/100患者年），RR值0.09（0.00～0.45），有统计学差异。两组间的全因死亡率无统计学差异，但心血管死亡和不能解释的死亡发生率在封堵治疗组低（0.7/100患者年 vs. 2.7/100患者年）。研究者进一步比较了成功治疗人群的有效终点和安全终点事件发生率。成功治疗人群在封堵治疗组定义为置入封堵器并停用华法林的患者，在华法林组定义为坚持服用华法林的患者。结果封堵治疗组的主要有效终点事件发生率（1.9/100患者年vs. 4.6/100患者年）和主要安全终点事件发生率（1.5/100患者年vs. 4.4/100患者年）均低于华法林组，有统计学意义。



综上所述，可以认为左心耳封堵治疗将会替代华法林，能够更加有效地降低房颤患者脑卒中的发生率。勿容置疑，在预防卒中的抗凝博弈中，左心耳封堵治疗是一匹黑马。