预 混 辅 料

药用辅料的发展在整个制剂技术发展过程中起到关键的作用，许多配方中辅料占到大部分，因而很大程度上辅料的性质决定了制剂的性质。每一种新的辅料的诞生，都会对制剂技术的发展带来新的契机，促进了更先进的剂型不断出现。优良的辅料可以增强主药的稳定性，延长药剂的有效期；可以调控主药在体内外的释放速度；可以改变药物在体内的吸收，增加生物利用度。所以人们越来越关注药用辅料的发展，并将这些性能优良的辅料广泛地应用在药物的研究和生产中，给制药工业带来勃勃生机，更给患者带来优质高效的药品。
常见药用辅料多为单一的化合物，性能和特点固定，所起到的作用也是相对固定的。但随着众多新药物的诞生，其多变的理化性质以及对稳定性的要求；新的设备和生产工艺的出现；新的法规对稳定性、安全性的要求；都对辅料的功能提出了更多更高的标准，使现有的主要辅料没有哪一种能够完全满足所有的需求，迫使技术人员必须寻找新的途径。
获得新功能辅料的方法有三种：一是寻找新的化合物。但必须针对安全性和毒副作用，获得相关法律法规的许可，同新药开发一样，这需要巨大的资金投入，而且还要面临能否适应市场发展的风险，并且是个长期的项目。过去许多年来，没有一个全新的单一辅料开发上市。二是在现有的辅料中开发新的规格。如：预胶化淀粉（Pregelatinized Starch），交联聚乙烯吡咯烷酮（Crospovidone）等，但毕竟只能在一定的范围内改动，所以功能的提高是有限的。三是将多种辅料结合在一起使用，便成为一个最佳的选择。因为每一个制剂配方本身就含有多种辅料，现有辅料灵活的结合使用，使辅料获得新的性能成为可能。
        于是，一种新的辅料形式预混辅料出现了。顾名思义，就是将多种单一辅料按一定的配方比例，以一定的生产工艺预先混合均匀，作为一个辅料整体在制剂中使用，发挥其独特的作用。其本身就是一个完整制剂配方，融合了研究开发人员的智慧，而给使用者带来便利和特殊的功效。
2         预混辅料的特点
2.1         多种辅料的混合
我们目前常用的辅料一般都是单一的化合物，种类十分的丰富。而预混辅料则是多种辅料经过一定的工艺混合在一起，成为一种具有特定功能且表观上均一的辅料。例如一个简单的胃溶型薄膜包衣辅料，包含了成膜材料，增塑剂，和一定量的色素等，外观上是颜色一致的均匀粉末，而在使用时，也完全同单一辅料一样简单方便。预混辅料根据其生产工艺的不同，大多数只是发生了物理形态的变化，而没有出现化学反应，其中的每一种单一辅料都保持着原有的化学性质，所以其毒副作用和安全性都没有变化。
2.2         多种功能的集合
每一种辅料都有其独自的特点，在一个完整的制剂中发挥着各自的作用，说到填充剂，我们可以选择乳糖（Lactose），微晶纤维素（MCC），说到崩解剂，我们想到低取代羟丙基纤维素（L-HPC）等等。但不是每一种我们所需的功能，都能轻易地找到某种单一的辅料加以利用，这时集合多种功能于一身的预混辅料，就可以充分发挥作用。
还是上面的例子，羟丙基甲基纤维素（HPMC）是一种常用的药用辅料，低粘度的HPMC可以用作包衣材料，但单独使用有一些缺陷，如附着力差，经常在片芯表面发生桥接现象，易出现裂缝等；聚乙二醇（PEG）也是一种药用辅料，常作为成膜材料的增塑剂，把两者按一定比例预先混合在一起使用，就成为一种简单易用且性能优良的预混包衣辅料。同样，如果我们在这个预混包衣辅料中加入其它合适的辅料，还可以使它具有强大的防潮功能，绚丽的外观，芳香的气味，清凉的口感等等各种性能，更重要的是还可以使药物达到肠溶或控缓释的功能。
2.3        特定的配方组成
每一种预混辅料并不是几种单一辅料任意的混合，这个过程仍然是复杂的，因为每种辅料都可能和其他辅料发生相互作用。它是经过专业的技术人员不断地探索和研究，如同新药开发一样，需要大量的处方筛选，寻找各种性能适合的单一辅料，不断地调整辅料之间的比例，每一步还需要通过严格的性能测试，稳定性考察，同时还要考虑其与各种活性药物的兼容性，最终获得一个满足技术要求的完善的配方。
因此每一种预混辅料都有一个严格的配方组成，改变任何一种成份在其中的比例都会对预混辅料的性能表现产生影响。同时，多种成份组合的特性也使得我们可以不断的优化老配方，开发新配方，使得预混辅料呈现出功能的多样性。
同活性药物一样，法律法规对辅料的应用也有严格要求，因为在预混料生产混合过程中各物料之间没有发生化学反应，保持了原有的性质，使得预混辅料容易满足法规要求。但在设计预混配方时，应尽量选择其中的每一种辅料都能够同时满足各主要国家和地区所制定的相关标准，如USP/NF，BP，PhEur，JP/JPE等，以扩大预混辅料的法规适用性。
2.4        时间和成本的节约
对于药品研发人员来说，直接使用预混辅料，不仅可以赋予制剂产品许多新的功能，还可以省略掉相当一部分的处方筛选工作。我们只需要了解某一种预混辅料的特点，并适当的加以运用，就可达到原来使用多种辅料反复调配才能达到的效果，大大地缩短了研发周期。
对于生产厂家来说，原来多种辅料反复地采购，质量检验，储存等大量的工作，都被单一的预混辅料代替，大大提高了生产效率，降低了生产成本。
3        预混辅料的应用
预混辅料并不是一种新兴的材料，它在制药工业中的应用已有悠久的历史，世界上有许多著名的药用辅料公司都有很多知名的预混辅料产品。例如，美国卡乐康公司（Colorcon），早在二十世纪六十年代初，就已经致力于各种预混辅料的研究开发与生产，并在全世界范围被众多制药企业所采用。其著名的薄膜包衣系列产品欧巴代®（Opadry®），在全世界几千家药厂，数万种产品上得到广泛地应用。
薄膜包衣是一个正在迅速发展的制剂技术，通过对药品进行包膜衣，可以显著地改善片芯的外观，提高片芯的稳定性，突出品牌形象，利用薄膜包衣达到调控药物释放更是近年来重要的新技术。配合制药设备的发展，薄膜包衣技术可以实现自动化大生产，并且完全满足现代GMP对药品生产设备和生产环境的要求，所以采用薄膜包衣工艺成为制剂生产厂一个普遍地发展方向。
对于薄膜包衣过程，其成功的关键就是使用优良的薄膜包衣材料。一般一个完整的薄膜包衣材料主要包含了起到成膜作用的高分子材料，增塑剂，遮光剂和色素，以及其它辅助材料等，我们必须要全面考察包衣材料的弹性膜量，抗张强度，水汽通透率，膜的附着力等各个方面，严格设计，才能获得一个优良的产品。
如果不用预混包衣料，厂家通常需要单独购买三到四种或更多的材料，然后通过试验自己摸索出一个粗略的包衣配比，在生产过程中，计算好用量，依次加入到溶剂中，搅拌后使用。但是预混辅料帮助大家简化了这个烦琐的过程，其薄膜包衣预混剂中已经包含了所需的各种辅料，并且具有最优化的配比，对于使用者来说，只需要根据用量称取薄膜包衣预混剂，将其直接在溶剂中搅拌混匀后，即可使用，并获得更高的包衣质量。
例如，1kg 片芯，要求普通胃溶型彩色薄膜包衣，按一般3%增重计算，包衣材料配方大约为：        HPMC 18g;  PEG400 3g; 色素 9g; 水220g
按传统的工艺，将18g HPMC加入预先称好的180g水中，搅拌溶解至澄清后，加入3g的PEG400再充分搅拌成为溶液A；同时在另一份40g的水中加入色素，充分搅拌分散成为溶液B，将两种溶液混合后再继续搅拌均匀成为最终的包衣溶液，前后至少2-3个小时。如果使用薄膜包衣预混剂，只需将30g的预混剂加入220g的水中，搅拌45分钟后即可使用，大大简化了工序，减少了时间和工作量，举例见图1：






                            图1：使用预混包衣辅料与传统操作所用时间的比较
类似于普通的胃溶包衣，还有一大类用于肠溶包衣的预混辅料。采用了合适的肠溶聚合物，例如邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯（PVAP），邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP），邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP），丙烯酸树脂类（Methacrylic Acid Copolymer）等，加入邻苯二甲酸二乙酯（DEP），柠檬酸三乙酯（Triethyl Citrate）等增塑剂，配合滑石粉（Talc）作为抗粘剂和其他辅助材料组成预混辅料。经过溶液配制和喷雾包衣，通过控制包膜的厚度，十分简便地使药物达到依赖pH值释放的能力。
以卡乐康公司彩色水性肠溶系统ACRYL-EZETM为例，其采用了被广泛应用的Eudragit® L100-55为主要的成膜材料，利用独到的配方工艺，加入多种独特的辅助成份，配制成为一种高效、简单、快速的肠溶包衣系统。与传统的直接使用甲基丙烯酸共聚物配制包衣溶液的工艺相比，充分体现了预混辅料高效的特点。
表1：传统的丙烯酸树脂类肠溶包衣的准备过程 表2：使用ACRYL-EZETM肠溶包衣预混料的准备过程








控缓释包衣是预混辅料的又一大先进的应用，利用喷雾包衣技术，在片芯外包裹上乙基纤维素（EC）或丙烯酸树脂等衣膜而获得缓释效果的，其包衣处方的组成除主要成膜材料外，有的产品预加入了增塑剂癸二酸二丁酯、三酸甘油脂，柠檬酸三乙酯等，和HPMC，PEG等作致孔剂，以及稳定剂等。卡乐康公司的苏丽丝®（Surelease®），FMC公司的Aquacoat® 和Röhm公司的Rudragit® NE30D就都属于这一类成熟的水分散体包衣产品。通过控制膜的厚度或调节致孔剂的用量，来达到理想的缓释效果。
例如用Surelease® 进行扑尔敏缓释小丸（18-20目）的包衣，使用Glatt GPCG-3包衣机，控制物料温度42ºC，喷雾压力1.5 Bar，喷速大约25 g/min。考察不同的包衣增重对药物释放的影响，结果见图2。可见通过控制包衣增重即衣膜的厚度，可以十分容易的达到缓释的功效。




                       
                  
图2：不同的包衣增重对药物释放的影响
同时，在实验中还可以加入一些水溶性的材料，来调整释放曲线，达到最理想的结果，我们加入不同用量的HPMC E15为例，最终增重为10%，观察其对药物释放的影响，结果见图3：







                                 图3：加入不同比例的HPMC对药物释放的影响
我们还在各种大小规格的设备上，以及对是否进行愈合过程加以考察，证明Surelease®的设备重现性良好，而且不需要额外的愈合过程。所以它给控缓释包衣带来了极大的便利。
4        经典的预混辅料产品
4.1         OPADRY®：以羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素（HPC），乙基纤维素，PVAP等高分
子聚合物为主要成膜材料，辅以聚乙二醇，丙二醇，柠檬酸三乙酯等作为增塑剂，均为粉末状固体，运输储存十分方便，还可以根据客户的特殊要求对其中的色素加以调整，呈现个性化的外观。
4.1.1  普通型：可以用85%以下各种浓度的乙醇或纯水作溶剂，6%-12%的固含量，配制十分灵活，容易操作，对包衣设备要求不高，表观细腻，适合对包衣没有特别功能要求的产品。
4.1.2  有机溶剂型：必须使用85%-95%浓度范围的乙醇，或二氯甲烷等有机溶剂，可以在较低的温度下包衣，适合对温度非常敏感的药物，也有利于条件较差的设备。但因必须用有机溶剂，不安全，有环境污染，成本较高，且不利于药厂的GMP管理。
4.1.3  有机溶剂肠溶型：以85%-88%浓度的乙醇为溶剂，是早期常用的肠溶包衣材料。
4.2         OPADRY® II：在普通欧巴代®的基础上，加入了多糖类的附着力改良剂，使得膜与
片芯之间的粘合力大大加强，十分适合片芯有腊质或油性表面，或易发生桥接的情况，比较见图4。以全水为溶剂，15%-20%的固含量，包衣效率大大提高。其安全稳定，且成本降低。因其特殊的处方工艺，使包衣后颜色的稳定性比常规配方有较大的提高，见图5。
4.3         OPADRY® II HP：高效能的包衣材料，在OPADRY® II的基础上，经过进一步的配
方改进，使其具有更好的膜强度和附着力，并且具有一定的防潮能力。以水为溶剂，18%-20%的固含量，操作简便，广泛适用于普通糖衣改造锅或高效包衣锅等各种设备，并适合大多数的各类中药和西药产品。

图4 几种常见的包衣材料的附着力比较                 图5 两种Opadry颜色稳定性的比较
4.4         OPADRY® AMB：全水防潮型包衣材料，具有高效能的防潮作用，优于传统的防潮
包衣材料，且包衣的增重基本不影响片芯的崩解特性。大大提高了产品在潮湿环境中的稳定性，延长了产品的效期。同时，欧巴代® AMB的包衣对设备和参数控制要求较高，在实际操作时，应注意过程的控制，以获得最佳的效果。







图6：几种常用的包衣材料防潮性能上的比较                图7 Opadry AMB增重与崩解时限的关系
4.5         OPAGLOS® 2：高光亮度的精美型包衣材料，其最大的特点就是，在包衣后达到绚
丽的光泽，十分适合突出产品品牌形象。
4.6         ACRYL-EZETM：全水型的肠溶包衣材料，利用卡乐康公司独到的配方工艺，加入
多种独特的辅助成份，经过30分钟的搅拌，即可。用水配制成20%的固含量，包衣溶液的pH值约为5.4，粘度大约只有14cps，包衣温度只要求30ºC，简单快速且性能优良。
例如：我们用ACRYL-EZETM对325mg阿斯匹林片剂进行肠溶包衣，图8为不同的包衣增重对肠溶效果的影响：



图 8                                    图9



此外我们将8%增重的片芯放入40ºC，75%相对湿度的环境中进行3个月的加速稳定性考查，并按照USP的标准，检测游离水杨酸的含量，要求小于3.0%，实测为0.21%，稳定性结果十分理想，比较数据见图9
4.7         SURELEASE®：乙基纤维素水分散体，目前少数几个完整的缓控释类包衣预混材料
之一。利用相转变法将乙基纤维素分散到含有稳定剂油酸的氨水中，并且预先加入了增塑剂。本身固含量为25%，在使用时，只需用水稀释到15%的浓度，在38-45度的条件下即可进行包衣，通过控制增重来到达理想的释放特征。包衣结束以后，不需要愈合老化的过程。产品使用安全，无环境污染，工艺稳定重现性好，释放速度对pH值不敏感。
4.8         OPACODE®：药用油墨，以虫胶为主要成分，配以各种溶剂。广泛地运用在片剂和
胶囊的印字上。
4.9        PIGMENT BLEND®：一种纯色素的预混辅料，由卡乐康根据客户的要求，调配成
所需的颜色，客户可用它直接加入到各种所需上色的产品中。
5        预混辅料的发展
合理地使用预混辅料，大大地方便了药品的研发和生产，促进了制剂技术的快速发展。充分利用众多的现有辅料，灵活地设计预混辅料的配方，可以使其不断地展现新的特性，具有广阔的发展空间。
当然这项技术本身仍然是十分复杂，我们所用的每一种辅料都必须经过严格的筛选，除了其制剂上的特性以外，其稳定性和安全性，辅料之间是否化学惰性，都需要严格考察，谨慎选择。
人们除了越来越细致地了解每个辅料的性能，深入进行辅料配方研究以外，越来越多地利用了新的生产工艺来发展预混辅料。研究人员从亚微粒子水平来研究物料混合后的性能，开发出更新颖的产品，例如针对直接压片使用的Cellactose（75% Lactose和25% Cellulose），Ludipres（Lactose，Kollidon 30和Kollidon CL）等，经过类似于喷雾干燥的加工工艺混合后，其流动性、可压性都明显地优于简单混合的配方，十分有助于直接压片工艺在制药工业中的推广。
预混辅料的发展有着广阔的市场，越来越多的具有先进功能的预混辅料必定会促进制剂工业更大的进步。