辅料的功能

最近,辅料的功能让人很困惑，但又经常被那些对辅料特殊性质知之甚少的人使用。辅料不是活性药物成分（APIs），并且也不以药物的要求来对待。但是没有它们，过去50-60年来的治疗革命将不会发生。APIs和制剂的标准是相同的－安全、有效。这些年对APIs和分析化学的重视使很多好的分析方法和纯度检查方法（包括杂质）不断涌现。迄今为止，我们对一些物质在制剂中作用（如功能）的机理还不够了解，也缺少测定方法。
        功能只有在特定的制剂和制造过程中才能进行正确的评价。因为功能与制剂和制造过程是紧紧联系在一起的，并且所有的制剂都是不同的。对辅料使用者和供应者来说，功能本质上就是一个问题。在药典中为特定的辅料功能建立一个广泛接受的标准是不太可能的。某种制剂需要的功能可能是另一制剂需要避免的。
        然而，从更广泛的意义上来说，一些辅料的性质可能和功能相关联并且可以控制。实际上，功能相关的性质（FRCs）是功能的代理因为他们能够被测定和控制。
        在某些情况下，辅料的特殊要求和所在制剂的给药途径有关。例如，注射给药的辅料的要求和口服给药辅料的要求肯定是不同的。然而，就功能而言，给药途径所导致的差别不是很重要，在这就不再详述。在此，我们将讨论口服和其他不同类的制剂，在这些制剂中辅料的功能较注射剂明显并且市场潜力较大。
        随着FDA过程分析技术（PAT）的出现，人们认为只有提高制造过程的控制水平才能得到更好的产品。这种高水平的控制，反过来依赖于辅料的特性以及这些特性对制造过程以及制剂性质所产生影响的了解。但是，过程功能和制剂的性能是不相同的。例如，润滑所需硬脂酸镁的量和影响药物溶出所需硬脂酸镁的量是不同的。PAT所指的是过程性能而不是制剂性能。但有些时候必须平衡这相反的两个要求。像前例提到的，我们需要将药物和载体充分混匀，难道我们也要将硬脂酸镁充分混匀吗？
        许多药用辅料有很多不同的级别。药用级别通常用物理特性（如不同级别的微晶纤维素和乳糖）进行分类。同样他们也可能是化学结构上的差别（例如，羧甲基淀粉钠和聚山梨酯）。尤其对那些通过一个或多个物理特性进行分级的辅料来说，分级的原因是为了改变辅料的性能特征。因为我们通过不同的功能相关性质（FRCs）来区分他们。很明显我们有方法来测定和控制这些辅料的级别。但有时候药典并没有收载这些物理测试，而药典是否将其收载的关键在于这些能够区分辅料级别的测试是否已经存在于通则或个论标签项下。更进一步说将这些测试特性相关功能收载于药典中是否明智。
        根据化学结构分级的辅料，分级原因不外乎两方面，或是改善辅料在制剂中的性能，或是避免危及产品性质的化学反应（例如B型羧甲基淀粉钠）。有时，两个原因同时存在。
        我们可以通过一些途径来控制某些辅料。但如何去做存在着不同的观点。有些专家认为功能应该作为一个强制性的检验项目。另外一些认为将能够区分辅料级别的试验包含于药典中是不太合适的。作者认为个论应该收载证明辅料安全性的试验和那些对辅料分级是必须的试验。但是在标签项下或其他可选用的项下，可以给予一定的弹性，可以收载所有不同级别的辅料。
        对药典来说，按这样进行分派可能也不明智，因为他们没有专门的技术、知识和资源去这样做。收载功能测试对那些用物理试验进行分级的辅料是很简单的。但对那些由于化学结构的不同来进行分类的辅料来说是太复杂了。对那些只有一个药用级别的辅料来说，收载功能相关性质的测试就不简单了。在这种情况下，有很多有争议的地方，如那些参数需要试验，限度如何界定等。
        另一个趋势就是辅料使用者希望供应商提供高质低价的辅料。但是问题的关键在于辅料生产企业能否按常规工艺生产出如此严格要求的辅料。另一个需要考虑的问题是辅料生产者能多大程度的解决辅料在制剂中应用存在的问题。
        辅料一般都在专门的工厂连续生产。部分来讲，由于工厂规模的原因，任何产品都会存在变异。例如管道中流体的温度就与管道外存在差异，因此在管道的横向和纵向上均存在温度差。例如对于直径为1英寸的管道，管道横向上的温差变异就很小，但是对于直径为12英寸的管道，这种变异很可能存在。
        有些工厂每年为不同的行业生产数万吨辅料。在批间不可避免的存在差异。如何将这些差异控制在一定范围是很重要的，但是制剂行业所用辅料只占工厂产量很少的比例，所以很难说服工厂按照很严格的标准生产其产品。如果这些要求变的不合理，辅料生产商会考虑退出制药市场，或者结束生产药典标准辅料。这种情况已经在美国出现了，液体葡萄糖的生产商退出了市场，虽然不是因为过分严格的标准。不论这种情况什么时候或因为什么原因出现，这都让辅料使用者处于一种不利的局面，尤其是市场上没有该产品的替代者的时候。
        另外一个值得PAT制定者注意的问题是在不过高的提高生产费用的前提下，辅料生产企业提高辅料质量的空间有多大；是否辅料使用者对辅料的质量要求超出了现有技术的范围。这种情况随辅料的不同而变化，但这是很重要的一点。如果辅料生产企业为特定消费者就某一指标生产更加严格标准的一批辅料，其他批次的辅料也可用于其他消费者。如果所有的指标都更加严格，那么辅料生产企业可能会遇到这样一种问题：例如每两批产品只有一批能用，剩下的产品要么重加工要么重处理。这样的话，会增加费用。
        对于大型的专业工厂，其设配的规模代表一定的产量，这是不容忽视的问题。几年前作者工作于一家辅料企业，有一次消费者询问某种标准严格但使用量很少的辅料的生产可能性，我们的答复是产量很大，该消费者必需每年购买500kg。当该消费者得知因为工厂的规模所以每批的产量将达到10吨时非常惊讶，最后他觉得这是一笔不合算的交易就选择了另一种剂型。
        制剂的成功开发在于很好的了解API，辅料和生产工艺，特别应该了解他们的缺点，这对开发一个有前途的制剂是很重要的。然而许多公司由于某些原因失去了那些富有经验的制剂科学家，并且很多公司不得不缓慢的积累经验。失去了制剂知识对很多公司直接的影响是开发的品种缺少竞争力。
        虽然存在很多关于辅料物理级别的方法，在这里必须说明的是现在我们还没有完全阐明辅料为什么在制剂中行使相关的作用。例如MCC至少有十个物理级别（见表1），对大多数级别来说，他们有几个供应商。有几个趋势是显而易见的
1、        粒径的增加降低MCC的可压性
2、        粒径的增加增加MCC的流动性
3、        堆密度的增加降低MCC的可压性
4、        堆密度的增加增加MCC的流动性
5、        水分含量的减少<3％减少MCC的可压性。
众所周知MCC不是100％的纯α-纤维素，同时存在由水解带来的半纤维素和残余的糖基。从学术和药学领域的研究表明这些杂质对MCC的功能起很重要的作用。但MCC的功能会随着木浆的来源、工艺等其他因素的变化而变化。
        辅料行业不了解多种因素的交互作用以及何种因素决定辅料的功能。很显然这些“功能成分”不是杂质也不是工艺残渣，而是辅料的组成部分。很不幸，功能性成分的测定不总是很容易的。例如测定MCC中半纤维素就是通过固态定量FTIR实现的，而不是直接测定的。对其他的辅料这种情况同样也会出现。
        个论多大程度的描述辅料质量是我们必须面对的问题。如果规定的太严格，辅料生产者会觉得继续制药行业的贸易是不划算的，并且会停止辅料的创新。如果规定的过松，这使制药行业在标准化操作中会遇到很多问题。为了获得最大的经济利益，辅料生产企业一般都用同一生产设备生产符合所有市场和要求的产品。有时这种共享意味着食品级别和药品级别的辅料都是由同一设备生产，并且他们是完全相同的，但采用不同的检验（USP-NF、FCC）。对其他产品来说，可能会通过工厂的内控程序来生产特定标准的药用辅料。
        总之，就作者的观点来说，辅料的功能不应包含在药典中。相关的测试，通常是物理的可以用于辨别不同级别的辅料，并且这些信息可以包含在标签上或个论的非指标项下。允许辅料生产者和使用者都拥有不至于妨碍创新限度的弹性是很重要的。将分辨不同级别辅料的试验包含在内似乎是合理的。除非有安全方面的关系，这些就足够了。因为它很可能产生副作用，因为这对按NF生产的辅料生产商没有激励作用。
  摘要：虽然辅料的功能经常被人们提起，但人们对辅料如何在制剂中起作用还知之甚少。例如MCC不是100％的纯α-纤维素，同时存在由水解带来的半纤维素和残余的糖基，从学术和药学领域的研究表明这些杂质对MCC的功能起很重要的作用。本文作者认为辅料的的功能只能在特定的制剂和制造过程中才能进行正确的评价。辅料可由化学结构和物理级别进行分级，认为物理分级可以归在标签项下和通则中，而化学分级更为复杂。作者通过举例来论述辅料的功能相关的试验不应该包含在质量标准项下，并且对辅料质量标准的要求不应超出现有的技术能力。最后作者认为药典不应过高的要求辅料标准。