手性药物旋光度测定中应注意的几个问题

    手性是自然界的本质属性之一，许多生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等都具有手性特征。20世纪90年代以来，药物的光学活性与生物活性之间的关系引起人们日益重视，手性药物的研究与开发已成为国内外医药工作者的一个重要研究方向，手性药物的注册申请也随之不断增加。
   在化学药品的结构确证和质量研究中，对于手性化合物要求必须进行旋光度的测定，在给定的试验条件下，将测得的旋光度通过换算，即可得知该化合物的比旋度。像熔点、沸点一样，比旋度是一个只与分子结构有关的表征旋光性物质的特征常数，是反映手性化合物特征及其光学纯度的主要指标，可用以区别药品、检查纯度或测定制剂的含量。例如，卡托普利呈左旋为SS-构型，比旋度为-126°～-132°，如有少量RS-构型存在，则可导致比旋度不符合要求。因此，凡具有光学异构体的药品，在其性状项下的物理常数中，都应对其比旋度作出明确规定。必需强调的是，虽然比旋度与分子的立体构型有一定的相关性，但它只能作为确证手性药物立体构型的辅助手段，而不能作为独立手段。
   光学活性物质具有使平面偏振光旋转的性质，平面偏振光通过无旋光性物质时，偏振光不会改变；而平面偏振光通过有旋光性物质时，能使偏振光的平面向左或右旋转，引起旋光现象。在旋光度测定过程中，影响旋光度的因素很多，它不仅取决于物质本身的结构，而且还与配制溶液时所用的溶剂、溶液的浓度、测定管的长度、测定时的温度及偏振光的波长等因素有关。这些因素的差异，均可导致旋光度的改变，所以，在测定旋光度时，一定要注意上述条件的选择。如某化合物，在10％甲醇水溶液中，比旋度为＋17.34°；而在50％乙腈水溶液中，比旋度为＋23.11°。可见，溶剂的性质不同，测得的旋光度也不同。再如另一化合物，在405nm处比旋度为-57.8～-59.5°，在589nm处比旋度为＋10.5～＋11.5°。可见，偏振光的波长对旋光度的测定结果影响较大，以致比旋度方向相反，等等。
   对于研制非全新化合物，即能够得到对照品或有文献报道的化合物时，一般情况下，应采用文献方法测定旋光度，并应与对照品或文献的比旋度进行对比。但在审评工作中，经常发现有的申报单位在仿制已知化合物时，采用自拟的比旋度测定方法，即溶剂、浓度、温度或波长等不同于文献报道的方法，结果导致测得的比旋度值与文献值相差较大，使得评价者无法判断仿制产品的立体构型是否与被仿产品一致。如文献报道某化合物在水溶液中的比旋度为-51°~ -53°，而申报单位采用醋酸为溶剂，结果测得的比旋度为-84.5°，两者相差近-30°，以致不能得出两者立体构型相同的结论。此外，中国药典一般规定在20℃，钠灯589nm下测定旋光度，而国外产品经常采用在25℃，汞灯578、546、436、405或365nm条件下测定旋光度。所以，在与国外产品进行比旋度比较时特别要注意测定条件的一致性。

中国药典要求是20℃，测定旋光度时温度影响也很大，许多外国的资料我们的只能参考