从ACCP 8 看房颤的抗凝治疗

　　【受访专家】中山大学附属第一医院心血管内科 唐安丽教授

　　本期焦点

　　血栓栓塞是房颤最严重的并发症之一，且多发生在脑部，因此，对房颤患者进行抗凝治疗尤为重要。ACCP 8指出，房颤患者伴有一项中危因素可选择抗血小板或抗凝治疗，但抗凝优于抗血小板。

　　房颤（AF）是心血管疾病中最常见的一种心律失常，根据流行病学调查，房颤发生率随着年龄的增长明显增加（以每10年2～3倍的比例递增），如50～59岁人群的房颤发生率为0.5%，而80～89岁人群的发生率可达8.8%，且房颤引起的死亡率也成倍增加。

　　房颤的并发症是造成心脑血管疾病患者残疾、死亡的主要原因，其中最主要的并发症就是血栓栓塞。从Framingham研究中可看到，50～69岁的房颤患者脑卒中的发生率为1.5%，而80～90岁患者的发生率可达23.5%；非瓣膜病房颤（NVAF）卒中率为普通人群的2～7倍，瓣膜病房颤脑卒中的发生率则更高，是普通人群的17倍、非瓣膜病房颤的5倍。因此，对房颤患者进行抗凝治疗就显得尤为重要。

　　按指南判断危险人群

　　目前用于预防房颤血栓形成的药物主要有抗凝药物（如华法林）和抗血小板药物（如阿司匹林和氯吡格雷）两大类。

　　2006年ACC/AHA/ESC公布的房颤患者抗血栓治疗指南，根据危险因素（见表1）对患者用药进行了指导：对于无危险因素的患者，建议用小剂量阿司匹林（81～325mg/d）；对于有一项中危因素者，建议用小剂量阿司匹林（81～325mg/d）或达标剂量的华法林【INR2.0～3.0，目标2.5（注：下文若无标明，华法林的抗凝强度均为INR2.0～3.0）】；而有任一高危或一项以上中危因素者，则建议用达标剂量的华法林。指南还提出，脑卒中高危因素患者，INR应达到2～3；而年龄超过75岁、出血并发症的危险增加但无明显禁忌症的患者，要求可相对降低，INR达到1.6～2.5即可。

　　对于NVAF患者的抗血栓治疗，美国胸科医师协会第8次抗凝与溶栓治疗临床循证指南（ACCP 8），根据危险分类（见表2）给出治疗建议：对于低危人群，建议用阿司匹林75～325mg/d；对于中危人群，建议用阿司匹林75～325 mg/d或维生素K拮制剂（VKA），如华法林；高危人群单纯使用VKA。

　　临床试验的荟萃分析结果显示：使用阿司匹林抗栓治疗可降低房颤患者22%的栓塞风险，相对于抗血小板治疗，华法林治疗可使房颤患者卒中的发生率减少39%，但出血风险相对增加。中山大学附属第一医院心血管内科唐安丽教授指出，华法林治疗空间非常窄，过量会引起出血，实验证明，使用华法林达标剂量才能有效防止不良事件的发生。而联用华法林加阿司匹林，不良事件无明显差异，出血发生率上则明显增加，有显著性差异。但从总体情况来看，华法林抗栓效果优于阿司匹林，但出血风险增加。

　　房颤抗凝的特殊问题

　　★房颤电复律“前三后四”

　　ACCP 8对部分房颤患者电复律后的抗凝治疗作了要求：①已知房颤持续时间<48h，建议复律，不必延长抗凝。无抗凝禁忌症者，静注普通肝素（PTT60S，50～70S）或低分子肝素（LMWH）。②血液动力学不稳定需紧急复律的房颤患者，建议用普通肝素（PTT60S，50～70S）或LMWH，成功复律并维持窦律后，再用华法林治疗4周。③房颤持续时间不明的患者，在转律前先使用华法林治疗3周，经药物或电转复为窦律后，再用华法林治疗4周。唐安丽表示，在临床上，患者很难坚持住院治疗3周，因此，可通过食管超声查看其有无心房血栓，无血栓者，可以通过静注肝素，待药物或电转复为窦律后，再使用肝素2～3天并加用华法林，至INR达到2.5后，继续抗凝4周。

　　★高龄房颤者治疗特殊

　　高龄是房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素，也是应用华法林抗凝出血的独立危险因素，特别是年龄＞75岁者，应用华法林抗凝出血的危险性增高（13%）。因此，无明确禁忌症、存在血栓栓塞中危因素而不能耐受常规抗凝强度的患者，以较低INR值2.0（1.6～2.5）为目标，作为缺血性脑卒中和体循环栓塞的一级预防。资料显示，当INR＞2.2～2.4时，脑血管事件和死亡率危险增加；而INR＞1.6～1.9时，可发挥80%～90%的基础抗凝作用。

　　BAFTA研究通过对973例75岁以上服华法林的老年房颤患者进行了平均为期2.7年的随访，结果表明，与阿司匹林组比较，华法林组可明显降低脑卒中的发生率。

　　★冠心病合并房颤的抗凝

　　14篇临床试验的荟萃分析结果发现：①不考虑INR值，阿司匹林-华法林组（A+W组）与单用阿司匹林组（A组）比较，A+W组主要不良事件（MAE，全因死亡率、非致死性心梗，非致死性血栓栓塞性卒中）的发生风险不受影响，但大出血的风险(OR 1.77，P<0.00001)增加；②考虑INR值，在INR控制在2～3时，A+W组主要不良事件的发生率明显减少（OR 0.73，P<0.0001），但大出血的风险增加（OR 2.32，P<0.00001），不过在这两种分析中，A+W组与A组颅内出血均无差异。

　　对于接受PCI治疗的房颤患者，唐安丽说：“可使用小剂量阿司匹林（<100mg/d）联合氯吡格雷（75mg/d）和华法林进行抗凝治疗，但在治疗过程中需调整华法林剂量，以防出血。”

　　唐安丽还提到，冠状动脉疾病合并房颤的长期治疗有三种方案，即单用阿司匹林、阿司匹林联合中等强度华法林和单用华法林。“这三种方案的使用因人而异，而合并卒中危险因素的患者，后两种治疗方案比单用阿司匹林更有效，但会伴随更多的出血，若不能仔细监测INR，出血的发生率会更高。对于大多数合并稳定性冠状动脉疾病的房颤患者，单纯使用华法林便可满足抗栓治疗，预防脑或心肌缺血事件的发生。”唐安丽表示。

　　长期抗凝的风险及处理

　　长期抗凝治疗是指抗凝治疗的时间超过4周，其风险主要是指应用华法林后出血事件的风险，与INR值过高有关，当INR＞4.0时出血危险性增加。华法林治疗出血的危险因素有：年龄（＞75岁）、联合应用抗血小板药物、血压未得到控制、有出血史或颅内出血史、贫血、多种药物合并应用等。

　　在治疗范围率（Time in Therapeutic range，TTR）是高质量抗凝治疗的关键，其指标主要以INR来判断，因此，在治疗开始阶段必须严密监测INR。根据2008年ACC/AHA公布的华法林治疗指南，在INR达到治疗范围2天内，INR检测频率为1次/天；之后的2周内，INR检测频率为1次/2天；若INR值持续稳定，监测次数可减少为1次/2周或1次/4周；调整剂量时，需重新密切监测INR；长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化、合并用药、治疗依从性差或酗酒，其华法林剂量效应可呈意外波动，因此，应根据实际情况决定检测频率。

　　对于INR值异常者，唐安丽指出：“当INR出现轻度变化并超越治疗范围时，可将华法林剂量增减5%～20%。若INR超出治疗范围但＜5，患者无重要部位的出血或手术需要，则可减少剂量或停用1次，待INR恢复到治疗范围再减量应用；若INR达到5.0～9.0，患者无出血或出血的危险因素，可停用华法林1～2天，INR恢复到目标值后减量应用；若INR＞9.0，且临床无出血，应口服大剂量的维生素K1 3～5mg，以期在24～48小时内使INR明显降低，必要时可重复使用维生素K1；若出血严重或INR＞20，则应静注维生素K1 10mg，适当输注血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次；出血危及生命或华法林严重过量时，凝血酶原复合物替代治疗十分必要，以静注维生素K1作为补充。”

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