规范氟喹诺酮类药物的临床应用

　从2004年7月国家食品药品监管局规定对未列入非处方药目录的各种抗菌药在零售药店必须凭医师处方才能销售，到同年10月卫生部等联合发布《抗菌药物临床应用指导原则》，再到去年6月《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》下发，直至今年3月上个通知废止替以《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（以下简称《通知》），可以看出，我国对抗菌药物的临床应用管理在一步步加强。但这也从另一个角度说明，我国抗菌药物的临床应用确实存在很多问题，其中氟喹诺酮类药物的临床不合理应用占据的比例不少。
　　掌握适应证

　　喹诺酮类药物按发明先后及抗菌活性不同，目前已发展至第四代。1978年日本杏林制药合成的诺氟沙星开创了氟喹诺酮类药物的先河。与以往药物相比，它增加了脂溶性，增强了组织细胞穿透性，组织分布浓度高且不易代谢，抗菌谱增加和抗菌活性明显增强。据调查，目前我国有10余种的氟喹诺酮类药物在临床应用，常用的有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。近年来研制的新品种如左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等，对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用增强，对衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用亦有增强，也已用于临床。在这些氟喹诺酮类药物中，同一药物又常常存在多种制剂，包括口服片剂、胶囊、分散片、大输液、小水针、粉针、冻干粉针等多种。

　　海军总医院药剂科孙忠实教授认为，正是由于氟喹诺酮类药物具有服用方便、无须皮试、抗菌谱广等优点，因而在临床使用范围广，涉及科室多，不管大小医院，都将其作为了抗菌治疗的“打门锤”，仿佛医生可以随便从中选择一个用于所有的抗感染治疗。实际上这种做法并不正确，孙忠实教授提醒：“虽然这类药物具有的临床优势为其广泛应用创造了有利条件，但不是意味着它就能随便使用。”

　　孙忠实教授进一步举例阐述：美国食品药品管理局（FDA）目前批准了不到10个氟喹诺酮类药物用于临床，每个药都有其不同的适应证，主要用于呼吸道和泌尿道感染。其中，获批适应证最多的是上市十余年、目前在临床应用最为广泛的环丙沙星，达16个；其次是使用次为广泛的氧氟沙星，适应证为10个；左氧氟沙星的适应证为4个；吉米沙星、莫西沙星的适应证各为3个。从目前对药品监管最为严格的美国的情况来看，这也说明并非所有的氟喹诺酮药物都具有同样的适应证。孙忠实教授强调，对氟喹诺酮类药物的应用没有区别、没有重点肯定不行。正确的做法是应根据具体的适应证，按不同品种的抗菌谱、药代动力学、不良反应等特点有选择地使用每个氟喹诺酮类药物。他感慨道：“我们应该珍惜并用好手中的每一个药品，否则，只能陷入一个恶性循环——不合理应用或滥用导致细菌对氟喹诺酮类药物的耐药率越高，逐渐淘汰的氟喹诺酮类药物也越多，相应又投入更多的人力、物力、财力再去开发新的品种。”

　　作为抗菌药物临床应用的专家，解放军总医院呼吸科刘又宁教授参与了我国抗菌药物管理的一系列通知、原则的起草、编写工作。他也建议，我国与其他多个国家颁布的临床诊治指南对氟喹诺酮类药物的适应证及应用时机都有明确的规定，临床医生应在其指导下应用。

　　《通知》还规定，应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。对此，专家解释，外科围手术期预防感染的主要目的在于预防切口及其深在部位可能发生的感染，所以，外科围手术期预防用药需要选择相对广谱、安全、效果确切、价格适当的药物，并且尽量避免选择出耐药细菌。据此标准，第一代和第二代头孢菌素是最主要药物。在泌尿外科手术中（特别是前列腺手术），由于革兰氏阴性菌感染所占的比例较大，环丙沙星对前列腺的组织穿透性较好，因而可以作为备选药物使用。由于术后感染病原菌大多为葡萄球菌，因此其他手术不宜使用氟喹诺酮类药物作为预防用药。

　　把握治疗策略

　　除严格按适应证用药以外，刘又宁教授还强调，临床应用中还应正确把握经验治疗与目标治疗中氟喹诺酮类药物的选择。他介绍，感染性疾病的治疗策略有两大类，一是目标治疗，针对分离出的致病原与耐药性选用抗感染药物；二是经验治疗，在致病原尚不明确或无法明确时，根据可能的致病原与耐药性选用适当的药物。这两者是统一和有机联系的。目前，包括我国在内的世界各国临床感染性疾病的治疗指南都十分强调与推荐“经验性抗感染治疗”，也就是在致病原尚未确定时及时选用合适的药物以提高治愈率，降低病死率。经验性治疗并不是盲目治疗，而是建立在符合循证医学的临床与微生物调查研究的基础上。强调经验治疗的重要性是因为，对任何种类抗感染药物在治疗社区感染和某些院内感染时一律要求先明确致病原再应用是不科学的，也是无法实施的。举例来说，即使采用包括血清学方法在内的检测方法，也只有50%左右的社区获得性肺炎（CAP）可明确致病原，而从取得第一份标本到获得结果要2~14天，如果等到病原学报告确定后再选择相应的治疗药物，显然为时已晚，贻误了最佳治疗时机。比如重症肺炎预后最重要的因素就是能否在发病后最短时间内（最好是4小时内）应用适当的抗感染药物。“包括左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等在内的新氟喹诺酮类药物，因其同时对常见致病细菌与非典型致病原都有效，是经验性治疗CAP等呼吸道感染不可缺少的重要药物。”刘又宁教授根据自己的临床经验如是谈到。

　　他同时指出，大肠杆菌是尿路感染的最常见致病菌，口服氟喹诺酮类药物本应是一种方便而有效的选择，但是，鉴于我国的现状是——大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率高（已超过60％），因此，与其他部位感染相比，在治疗尿路感染时就更应强调细菌培养与药敏试验，而不应将其作为经验性治疗的首选。

　　此次下发的《通知》中再次重申：氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果，或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。

　　《通知》中要求，医疗机构要加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作。对此，刘又宁教授呼吁，临床致病菌所面临的抗菌药物选择压力是不同的，我国不同地区、不同医院间的细菌耐药性也会有很大差别，对某个医院来讲，建立自己的细菌耐药性监测系统，定期发布有关资料供临床医生参考，帮助他们在感染初期合理地选择抗菌药物，加强经验性治疗的针对性，改善感染性疾病的临床疗效，才不失为良策。

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