帕利珠单抗打响保卫战

  　MedImmune和雅培公司合作开发的帕利珠单抗（Palivizumab、Synagis）是唯一一只呼吸道合胞病毒治疗药物，2008年销售额超过12亿美元，成功跻身“重磅炸弹”药物之列，2009年销售额则达到了13.5亿美元。该药1998年获得FDA批准用于预防不足35周早产儿的先天性心脏病或肺部疾病。

　　在接下来的10年内，借助小分子和小分子干扰RNA药物，呼吸道合胞病毒治疗药物市场将扩大至高风险的成人和急性感染的儿童。呼吸道合胞病毒疫苗的研发将面临特殊的挑战，这些疫苗真正用于临床还有很长一段路要走。

　　

　　MedImmune继续统领市场　　

　　呼吸道合胞病毒感染是新生儿因病毒感染而死亡的首要原因，近年来，随着预防性抗体的研发成功并获得批准，这种疾病的致死率已经有所下降。呼吸道合胞病毒感染还能诱发支气管炎、肺炎以及加重年龄稍大患儿的慢性阻塞性肺病，从而导致患儿住院率及死亡率上升。

　　呼吸道合胞病毒感染后不会产生持久性免疫，因此，人类宿主会遭受终生感染和反复感染。不过幸运的是，呼吸道合胞病毒感染对健康人群的危害较小。目前已经上市的呼吸道合胞病毒治疗药物仅适用于具有高感染风险并能使用预防性抗体治疗的早产儿。

　　帕利珠单抗是一只人源化的鼠单克隆抗体，该药通过呼吸道合胞病毒融合蛋白阻止病毒向下呼吸道扩散。在第二和第三代抗体药物通过临床试验之前，接下来的10年内，MedImmune将继续统领这一市场。该公司的另一只单克隆抗体药物莫维珠单抗（Motavizumab）的亲和力更强，能够给予上呼吸道更好的保护。2008年，MedImmune获得了该药生物制品许可申请的FDA完全应答信函，并且已经于2009年年末再次提交了申请。而分子评价显示，MEDI-557的疗效更好且肺的生物利用度更高，目前该药正处于Ⅰ期临床阶段。

　　帕利珠单抗的治疗费用非常高，该药上市多年之后才在美国以外的市场获得用药补偿。虽然帕利珠单抗的费用是治疗呼吸道合胞病毒的主要成本，但是该药物的成本效益非常具有吸引力，达到了11,000~21,000美元每个生命质量年。

　　

　　相关疫苗10年内不会面世　　

　　至少在2020年之前，呼吸道合胞病毒疫苗不会问世。由于疫苗存在使疾病病情加重的风险，因此，无论是发起者还是监管者，都对疫苗的安全性评价极度关注。上世纪60年代，一只福尔马林灭活的疫苗导致参加临床试验的两名患儿死亡。

　　出于成本效益和获得补偿的需要，呼吸道合胞病毒疫苗需要在患儿出生后两个月内服用。主要原因在于，小于6个月的婴儿是该病的高危人群。候选疫苗在安全性和疗效方面必须不能低于目前美国供婴儿使用的8只疫苗。在呼吸道合胞病毒疫苗研发方面，MedImmune遥遥领先，该公司有两只疫苗正处于Ⅰ-Ⅱa期临床。MEDI-559是一只低温传代、活性减弱的呼吸道合胞病毒，目前320名1～24个月大的婴儿正接受测试。

　　另外一只疫苗，MEDI-534是人-牛嵌合副流感病毒，与呼吸道合胞病毒融合蛋白的构造相似。Ⅰ期临床显示，这两只疫苗的安全性非常好，预计到2012年将公布有效数据。

　　

　　抗病毒药物潜力巨大　　

　　呼吸道合胞病毒快速检测试剂盒（15分钟）的问世，为抗病毒药物提供了一个更为广阔的舞台。据了解，寻求抗病毒药物治疗的潜在患者群将远远大于目前正在使用帕利珠单抗的患者。

　　呼吸道合胞病毒的粒子为小分子药物的开发者提供了多只靶标。其中许多项目所针对的都是融合蛋白，究其原因，可能是由于帕利珠单抗的研究已经为这只靶标提供了强有力的分子验证。即便如此，这类研发项目的终止率也高得惊人，在过去的12～18个月内，已经有多只药物被迫终止研发，目前仅存的两只融合蛋白抑制剂处于临床前研究阶段。这种情形的出现主要是因为儿童用药对安全性的要求非常高，而且很难找到药代动力学和疗效之间的平衡。

　　目前通过Ⅰ期临床试验并已进入Ⅱ期临床试验的药物都针对核蛋白，但是途径各不相同。诺华和总部位于伦敦的抗病毒药物筛选开发公司 Arrow Therapeutics开发的RSV604是一只口服的苯二氮(艹卓)类药物。诺华公司正在免疫妥协的成人中开展该药的Ⅱ期临床试验，并同时开发儿童剂型。

　　ALN-RSV01是一只小分子干扰RNA药物，主要是通过阻断核蛋白的合成抑制病毒的复制。Alnylam和库比斯特制药正在开展随机、空白对照的Ⅱ期临床试验，参加临床试验的是24例肺移植后被确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者。接受治疗90天后，只有7%的患者出现了支气管炎症状，而空白对照组这一症状的发生率则达到了50%。虽然临床试验结果并没有出现显效，但是这一结果仍然鼓舞人心。ALN-RSV01很有可能成为第一只获得批准的呼吸道合胞病毒小分子药物，并且使用对象不限于儿童。

　　

　　市场指示器　　

　　帕利珠单抗的市场已经大到足以吸引生物仿制药公司的眼球，这些公司寻求在2015年进入这一市场，届时帕利珠单抗的核心专利将会期满。MedImmune希望通过莫维珠单抗捍卫公司的地位，Ⅲ期临床试验显示，莫维珠单抗的疗效优于帕利珠单抗。因此，更好地满足特定患者需求的药物将使呼吸道合胞病毒市场进一步扩张。

　　呼吸道合胞病毒市场中利润最为丰厚的是2岁以下出现呼吸道合胞病毒症状并被确诊为病毒感染的患儿，这一市场最需要的是口服药。

　　莫维珠单抗作为帕利珠单抗的改进型，将于2010年获得批准，并有望成为帕利珠单抗的替代者。如果莫维珠单抗能够提供额外的益处，或者MEDI-557能够减少使用次数，那么MedImmune的抗体业务将会继续扩张。

　　2015年之前有望获得批准的是莫维珠单抗和ALN-RSV01，紧随其后的将是2015年获得批准的RSV604。这些药物一旦获得批准，将会使包括成人和免疫妥协患者在内的呼吸道合胞病毒市场扩张。到2015年这一市场将超过20亿美元。