临床用药常识交流之四十九：阿司匹林导致消化道损伤的机制是什么？

        电脑蓝屏，重做了系统却登不了药圈，所以今天的交流又晚了，希望大家谅解，同时感谢☆shaka☆的热心提醒。
        上期留下话题，为什么奥美拉唑可抵消氯吡格雷的心血管保护作用？ 感谢大家积极参与交流，其中峰回路转、一叶一如来、☆Shaka☆、错的人、暮雨夕涔为我们提供了很好的资料，使我们从两药的作用机理及代谢等方面了解了两药合用的危害，感谢以上几位，本期在总结了大家知识点的基础上，对上期提出的问题（临床用药常识交流之四十八：为什么奥美拉唑可抵消氯吡格雷的心血管保护作用？
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=956891&fromuid=21701）作了如下解答（回复可见上期答案）
        

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   你知道阿司匹林引起消化道损伤都有那些症状吗？
    阿司匹林引起消化道损伤的机制是什么呢？
    欢迎大家积极参与讨论。
附：临床用药常识交流【导航贴】
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=819902&fromuid=21701

阿司匹林属于环氧化酶COX抑制剂，会抑制前列腺素的生成，而前列腺素本身有保护胃黏膜的作用，so阿司匹林用多了会对胃肠道有损伤的，长期用会胃出血，而且阿司匹林有羧基，应该本身对胃就有刺激性吧。

阿司匹林是非甾体抗炎药，阿司匹林具有解热镇痛、消炎、抗风湿的作用，还具有抗血小板聚集作用，延长出现时间，防止血栓形成的作用。近年来，临床应用日益广泛，随着阿司匹林的普遍应用，该药所致胃肠道粘膜损伤倍受临床医生关注。因此，对我院2009年1月～2012年7月期间服用阿司匹林预防冠心病、脑梗塞的320患者进行随访追踪调查，经胃镜检查证实服用阿司匹林致胃粘膜损伤21例作一回顾性分析，现将结果报告如下。
        1.资料与方法
        选择本院2009年1月～2012年7月门诊病人，经胃镜检查的320例患者，服用常规剂量阿司匹林75mg、100mg/d，男176例，女144例，年龄35～75岁，平均年龄59岁。均按高血压、糖尿病、动脉硬化、高脂血症接受阿司匹林一级预防治疗。服药时间1～36个月，平均服药时间6个月。所有病例均无胃病史，且服药前曾经胃镜检查无明显胃粘膜损害，服用阿司匹林期间无同时服用其他NSAIDs、类固醇激素等药物。均接受6个月～36个月随访调查，每月1次大便潜血实验，期间出现烧心、腹痛、腹胀、恶心等消化道症状及呕吐、黑便者均停服阿司匹林，并记录和做胃镜检查，胃镜检查发现有消化性溃疡、出血或渗血、糜烂者为胃粘膜损伤。
        2.结果
        本组320例，发现大便潜血实验阳性21例，发生率6.56%，其中黑便9例，为2.81%，服药后烧心、腹痛、腹胀11例，为3.44%，消化性溃疡7例，为2.19%，上消化道出血2例，消化道穿孔1例。大便潜血实验阳性者均行胃镜检查，21例均可见粘膜不同程度糜烂、红斑、出血。其中胃病变12例，变现为胃体和胃窦部粘膜广泛充血，多发性糜烂，点片状出血，伴胃溃疡7例，发现食道和十二指肠粘膜有充血水肿或伴浅表糜烂、点状出血9例。
        3.讨论
        阿司匹林具有解热镇痛、消炎、抗风湿的作用，还具有抗血小板聚集作用，是临床常用的非甾体抗炎药，口服后大部分在小肠吸收，经肝代谢，由肾脏排出，临床口服阿司匹林主要副作用是胃肠道反应，也有引起胃粘膜损伤，以致造成上消化道出血的病例，临床医师在使用时应注意消化道粘膜损伤副作用。瑞典SALT[1]协作发现，在16-63个月随诊期中，服用阿司匹林75mg/d，消化道出血发生率为1.0%，而安慰剂组仅为0.6%，与抗凝剂合用可显著增加上消化道出血的危险。Lanas等[2]对服用阿司匹林与消化道穿孔关系流行病学调查，显示76例消化道穿孔者中，36例有应用阿司匹林的证据。
        阿司匹林致胃肠粘膜损伤、出血的机理主要是局部作用和系统作用[3]。①抑制环氧化酶-1的活性，减少粘膜前列腺素的生成；②抑制血栓素A的合成，从而抑制血小板凝集，诱发出血；③异常增多的白三烯及自由基对胃粘膜的毒性作用；④削弱胃粘膜屏障，影响上皮细胞的修复功能；⑤减少肝脏凝血酶合成；⑥可能在多个环节上协同幽门螺杆菌造成胃粘膜损害而导致上消化道出血。有研究发现：NSAIDs使用数小时到数天，就可致胃粘膜形成瘀点、糜烂，大约1周或更长时间导致急性溃疡，停药后几天对血小板及粘膜前列腺素仍起作用[4]。
        本组资料显示长期服用阿司匹林存在胃粘膜损伤、上消化道出血的危险。因此，在使用阿司匹林药物时，要严格掌握用药的适应症，切勿滥用，而且用量要从小剂量开始，另外尽量选用肠溶剂型，以减少对胃粘膜的损伤。对有发生NSAIDs溃疡高危因素者（溃疡病史、胃肠道出血史病人、高龄、同时服用抗凝剂、其他NSAIDs或皮质激素者）用药时应严格掌握用药指证，并可常规预防性的给予H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂或前列腺素制剂及胃粘膜保护剂。若治疗过程中出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、粪便变黑等情况，要及时去医院就诊。

阿司匹林抑制cox-2和cox-1，而cox-1属原生型，对有保护胃黏膜的作用。

阿司匹林口服可直接刺激胃粘膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。血液浓度高则刺激延髓催吐化学感受区（CTZ），也可致恶心及呕吐。较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及无痛性胃出血，原有溃疡病者，症状加重。餐后服药或同服止酸药可减轻胃肠道反应，阿司匹林引起的胃肠道反应与直接刺激胃黏膜细胞和抑制胃壁组织COX-1生成前列腺素如PEG2有关，胃壁前列腺素对胃粘膜细胞有保护作用。合用PEG1的衍生物米索前列醇可减少溃疡的发生率。

1.阿司匹林可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。多数患者服中等剂量阿司匹林数天，即见大便隐血试验阳性。国外相关统计显示，长期服用阿司匹林者可增加4-6倍发生胃炎的风险，有溃疡病史或近期出现溃疡并发症者，更是可增加10倍胃黏膜损伤发生的风险。
2.阿司匹林导致胃肠道损伤的主要机制是抑制环氧化酶（COX）-1，减少前列腺素的生成，前列腺素具有增加胃肠粘膜血流，刺激粘液分泌，和促进上皮细胞增殖的作用，阿司匹林消弱了前列腺素对胃肠道的保护作用，使其更容易受到传统的危险因素（如酶、消化酶和胆盐等）的侵害。实际上，阿司匹林造成了一个容易形成溃疡的环境。

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