盐酸美金刚致攻击行为1例

案例介绍

患者xxx，男，78岁。患者主因“间断胸闷、喘憋4年余，加重1天”以“慢性心力衰竭”收入院。既往无药品过敏史，有脑梗塞病史，现遗留左侧肢体活动障碍，言语欠清。入院前患者长期失眠，精神恍惚，入院期间患者夜间出现兴奋状态，日夜颠倒，并有异常行为，目前给予艾司唑仑片（1mg）qn，马来酸咪达唑仑片（15mg）qn镇静催眠治疗。

入院后第5日，请神经内科会诊：加用丁苯酞200mg tid预防治疗脑血管病；患者有记忆力减退及行为异常，考虑有痴呆，加用美金刚5mg qd治疗，若无明显副作用，第2周加量至5mg bid，但要注意肾功能等情况。

5日后，患者突然出现精神异常，无任何诱因突然出现烦躁易怒，谵语，且有打人等过激行为，查体不合作，加生命体征：血压、脉搏、体温等，加异常化验指标。

临床药师与医师商议，现已用4天美金刚5mg qd，本药常见不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛、疲倦。少见的不良反应（发生率为0.1-1%）有焦虑。考虑为美金刚的不良反应，因此暂停用美金刚。医师接受意见停用美金刚，停药次日，该患者烦躁易怒等精神异常情况好转直至出院。

案例分析

随着中国社会的老龄化，痴呆患者越来越多。老年痴呆是一种由老年人脑功能障碍引起的认知、行为和人格变化的综合征。痴呆主要可分为：（1）脑变性疾病引起的痴呆、（2）、混合性痴呆 （3）、血管性痴呆。笔者认为该患者有脑梗病史，不排除血管性痴呆，所以应首先明确诊断。

患者在治疗之前已经出现了精神行为异常（Behavioural and psychological symptoms of dementia , BPSD），据国内研究显示，阿尔茨海默病（Alzheimer’s  disease，AD）患者在病程的某个阶段 BPSD 发生率为 48.61%。大体病理为弥漫性脑萎缩、脑沟增宽、脑室扩大；镜下病理特征为老年斑、神经原纤维结、海马锥体细胞颗粒空泡变性及神经元缺失；随着神经元的丢失，各种神经递质也随着缺乏及各种神经递质之间平衡失调，包括乙酰胆碱（Acetylcholine , Ach）、5－羟色胺（5－ hydroxy　tryptamine，5－HT）、多巴胺（Dopamine , DA）、去甲肾上腺素（Nor epinephrine , NE）等神经递质的减少及失衡。

吴盛各等认为，BPSD 可能与各神经递质的减少及失衡有关；神经内分泌紊乱也是BPSD的可能因素。还有一些国外学者认为遗传因素对BPSD有影响，提出AD中的 BPSD 有遗传倾向。Pritchard等纵向研究 394 例 AD 病人，5-HT2A 的 T102C 异构体 C 等位基因和 CC 基因型可能与幻觉、妄想、精神病和异常行为有关，5-HT2C 的 cys23ser 异构体 C 等位基因和 CC 基因型频率增加可能与焦虑有关。

AD是一种脑变性引起的痴呆，美金刚主要用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆，是一种中等亲和性、非竞争性、电压依赖性N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid

receptor，NMDA受体）拮抗剂。美金刚治疗 AD 的 BPSD 可能机制如下：（1）调整中枢神经递质平衡，调节Ach、5-HT、DA、NE 等神经递质之间的平衡；（2）在边缘皮质增加脑源性神经营养因子的浓度。

笔者认为该患者服用美金刚后出现的攻击行为可能与给予美金刚的首次剂量有关，李爱红等学者研究认为，NMDA对神经元也存在毒性作用，NMDA 受体由NR1、NR2 和NR3 这3 种不同的亚单位组成，这些亚单位的表达在细胞分化发育过程中是至关重要的，而非选择性NMDA受体拮抗剂作用于含有NR2B的神经元时，可阻止神经元成熟导致细胞产生凋亡。笔者认为该患者属于长期卧床的老年患者，自身存在脑损伤，不排除基因影响的个体差异，对美金刚的敏感性，5mg qd剂量稍大，应减小初始给药剂量。

丁苯酞现已广泛用于临床上治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。通过提高脑血管内皮 NO和 PGI2 的水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，明显改善脑缺血区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量。

目前丁苯酞较少应用于治疗痴呆，而侯德仁等认为，丁苯酞可能通过减少海马中胶质纤维酸性蛋白表达，增加血管内皮生长因子的表达，从而达到保护 AD 神经血管单元的作用。一些研究认为兴奋性氨基酸毒性，即谷氨酸的快速兴奋作用引起神经元细胞膜去极化，氯离子、钠离子及水内流，导致细胞渗透性溶解，造成人脑功能障碍。

笔者认为丁苯酞能够抑制谷氨酸释放，从而改善、缓解痴呆的临床症状，但丁苯酞少见的不良反应（0.3%）仍需关注，即精神症状（轻度幻觉）。

在该患者的治疗中，丁苯酞与美金刚联合应用，至28日停美金刚后，丁苯酞继续服用至31日，后期未见该患者再次发生攻击事件，且情绪较前稳定。笔者认为，不排除丁苯酞加重、扩大美金刚的不良反应，需调整用药剂量。

药师建议

因此，为了安全治疗痴呆患者，避免不良反应的发生，需注意以下几点：（1）、明确病情的发生发展，对症用药，严格明确诊断，切忌模棱两可。（2）、结合病人的实际情况，根据病人的个体差异制定给药方案以及给药剂量，随时观察病人病情变化、精神状态以及可能出现的不良反应。（3）、不良反应发生后，立即采取相应措施。

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辛苦

老年人用药要谨慎

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